Durante las últimas seis décadas, las terapias con medicamentos antitrombóticos han experimentado una revolución que ha llevado a importantes mejoras en los resultados de los pacientes con enfermedades cardiovasculares (ECV). En el Reino Unido, por ejemplo, las tasas de mortalidad por enfermedades cardiovasculares han caído un 75% durante este período. Sin embargo, la mortalidad y morbilidad relacionadas con las enfermedades cardiovasculares siguen siendo persistentemente altas; recientemente la tasa de mortalidad se ha estabilizado y posiblemente muestra signos tempranos de un aumento.
A pesar de nuestros avances, las enfermedades cardiovasculares todavía representan alrededor de un tercio de todas las muertes en todo el mundo, totalizando alrededor de 20 millones de muertes cada año y afectando a más de 500 millones de personas en todo el mundo. Los costos de la atención sanitaria son enormes y se espera que el gasto mundial alcance el billón de dólares en 2030. En particular, los países de ingresos bajos y medios se ven afectados desproporcionadamente por las altas tasas de mortalidad por enfermedades cardiovasculares.
¿Por qué estamos estancados?
Después de todo, disponemos de fármacos eficaces. La respuesta está en la naturaleza compleja de las plaquetas: células sanguíneas diminutas y altamente reactivas que previenen hemorragias y nos protegen después de una lesión, pero también contribuyen a la formación de coágulos sanguíneos que bloquean los vasos sanguíneos (trombosis), provocando ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Numerosos mecanismos y vías regulan la función plaquetaria. La influencia de la diversidad genética y los factores ambientales en estos sistemas producen una variación significativa en la actividad plaquetaria en la población. Es importante destacar que esto no se refleja en las estrategias terapéuticas actuales, donde se sigue utilizando un enfoque único para todos.
Este enfoque, combinado con la variabilidad de la función plaquetaria, significa que si bien los fármacos antiplaquetarios son eficaces en algunos pacientes, son ineficaces en otros y, peor aún, pueden provocar hemorragias catastróficas en una proporción significativa de pacientes.
Sin saber qué pacientes se beneficiarán o sufrirán efectos secundarios graves, la eficacia de los fármacos antiplaquetarios es, por tanto, limitada. La justificación para personalizar los tratamientos antiplaquetarios para mejorar los resultados de los pacientes es evidente desde hace mucho tiempo. Lo que ha faltado es la capacidad de evaluar eficazmente la función plaquetaria en entornos clínicos, permitiendo una mejor estratificación de los pacientes. Ahora nos encontramos en un punto de inflexión, con tecnologías nuevas y avanzadas que respaldan análisis detallados basados en células que serán esenciales para optimizar las terapias antiplaquetarias actuales y futuras.
En este segundo artículo, describimos cómo la predicción basada en biomarcadores de las características de la función plaquetaria de un individuo puede guiar la terapia antiplaquetaria. Este primer paso hacia la personalización de la terapia antiagregante promete revolucionar la prevención de la trombosis sin necesidad de nuevos fármacos.
Plaquetas: instigadoras de la trombosis arterial
En la circulación arterial, las plaquetas responden a factores expuestos (p. ej., colágeno en la matriz extracelular), secretados (p. ej., ADP) o generados por plaquetas activadas (p. ej., tromboxano (TxA2)) en los sitios de lesión, y se activan. El «tapón» de plaquetas o trombo que se forma se estabiliza mediante la trombina formada en la superficie de las plaquetas polimerizadas y la generación de plaquetas polimerizadas en la superficie de fibrina.
La trombosis arterial a menudo ocurre porque las plaquetas no pueden distinguir las señales de lesión de las presentes en los vasos enfermos (es decir, vasos con lesiones ateroscleróticas y rotura de placa inestable), lo que produce trombos oclusivos y daño tisular aguas abajo. En las arterias coronarias esto provoca un infarto de miocardio; en los vasos cerebrales, accidente cerebrovascular isquémico.
Plaquetas como dianas antitrombóticas
Como instigadores clave de la trombosis, las plaquetas son atacadas con medicamentos para suprimir su función. El ejemplo arquetípico es la aspirina, el fármaco de primera línea, que inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria, altera las acciones auto/paracrinas del TxA2 y reduce el crecimiento de trombos. La aspirina se usa a menudo junto con otros medicamentos (terapia antiplaquetaria dual (DAPT)), como los antagonistas del receptor de ADP (P2Y12), incluidos clopidogrel, prasugrel y ticagrelor, que de manera similar disminuyen las acciones auto/paracrinas del ADP, secretado por las plaquetas activadas.
Se ha demostrado que estos medicamentos previenen la trombosis en numerosos ensayos clínicos, aunque algunos pacientes todavía experimentan infarto de miocardio o accidente cerebrovascular mientras reciben el tratamiento. Además, la inhibición de la función hemostática conlleva un riesgo de hemorragia, que puede poner en peligro la vida (p. ej., accidente cerebrovascular hemorrágico o hemorragia gastrointestinal). Estudios emblemáticos de 2018 encontraron que los beneficios de la medicación antiplaquetaria para la prevención primaria no superan los riesgos, incluso para pacientes con múltiples factores de riesgo de ECV. Como resultado, el uso generalizado de aspirina para la prevención primaria ha terminado y las opciones de fármacos para pacientes de alto riesgo pero por lo demás sanos siguen siendo limitadas.
Los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio reciente o un accidente cerebrovascular isquémico tienen un alto riesgo de sufrir eventos recurrentes, lo que los convierte en candidatos adecuados para DAPT, que generalmente se prescribe durante períodos de mayor riesgo. En el Reino Unido, las directrices NICE recomiendan evaluar el riesgo de hemorragia antes de iniciar DAPT; sin embargo, ninguna puntuación de riesgo actual incorpora medidas de la función plaquetaria, a pesar de que la función plaquetaria es crucial para la eficacia de la medicación antiplaquetaria. Además, algunos pacientes también desarrollan trombosis secundaria a pesar de la DAPT, lo que indica que los riesgos de trombosis y hemorragia varían entre pacientes.
Una talla no sirve para todos
Junto con los fármacos antitrombóticos, uno de los principales avances en la salud cardiovascular ha sido el desarrollo y uso generalizado de medicamentos antihipertensivos y el control de los niveles de lípidos plasmáticos mediante estatinas. Considere cómo se recetan y controlan estos medicamentos. Antes de su prescripción, se miden la presión arterial o los niveles de colesterol; Nos parecería absurdo que no lo fueran. Los médicos pueden evaluar fácilmente los efectos de estos medicamentos, lo que permite ajustar la dosis o utilizar medicinas alternativas. Por el contrario, cuando los pacientes reciben medicamentos antiplaquetarios, la función plaquetaria no se mide antes ni después del tratamiento. Se supone que la función y las respuestas plaquetarias son las mismas para todos los pacientes. Aquí radica un problema.
En realidad, la función plaquetaria es muy variable. El primer análisis a gran escala de esto en donantes sanos se publicó en 2009. Esto reveló una variabilidad notable y la presencia de respondedores muy altos y muy bajos en la población. Los estudios de memoria realizados durante los meses y años siguientes revelaron que estas características eran estables y personales. Esto demostró, por primera vez, que comprender la reactividad plaquetaria de un individuo podría afectar la probabilidad de éxito o fracaso de la terapia antiplaquetaria.
Entonces, ¿por qué rara vez se mide clínicamente la función plaquetaria?
Los médicos se enfrentan a decisiones difíciles sobre medicamentos todos los días. ¿Deberían utilizar DAPT y correr el riesgo de sufrir efectos secundarios como hemorragia, o aspirina sola y limitar el riesgo de eficacia?
Los defectos graves en la función plaquetaria pueden detectarse mediante pruebas de función plaquetaria; sin embargo, las técnicas utilizadas no son adecuadas para el análisis de reactividad refinado. Por ejemplo, se encuentran disponibles pruebas de función plaquetaria en el lugar de atención para evaluar el potencial hemostático durante la cirugía; sin embargo, no proporcionan la información detallada sobre la variación de la función plaquetaria que se necesita para estratificar el uso de medicamentos antiplaquetarios.
Medir la función plaquetaria de un paciente se complica aún más durante un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular porque los parámetros hematológicos, incluida la función plaquetaria, cambian durante un evento trombótico.
¿Existen alternativas a la medición de la función plaquetaria?
HaemAnalytica abordó esta cuestión de manera diferente, preguntándose si los biomarcadores celulares estables podrían predecir, en lugar de medir, la función plaquetaria de un paciente. Para responder a esto, analizamos la función plaquetaria en individuos sanos utilizando la plataforma PLANA Platelet Phenomics Analysis, junto con mediciones bioquímicas y antropomórficas. Los modelos estadísticos identificaron tres biomarcadores que juntos predicen la función plaquetaria. A partir de ellos, HaemAnalytica desarrolló TRIPLEcheck, una prueba de citometría de flujo que requiere sólo unos pocos microlitros de sangre.
TRIPLEcheck ha sido validado en voluntarios sanos y cohortes de pacientes. Los pacientes que se predijo que tenían una actividad plaquetaria alta mostraron una mayor función y formación de trombos. Fundamentalmente, estos pacientes con alta respuesta eran insensibles a la aspirina sola, pero sus plaquetas respondieron a un segundo agente, que apoyaba la terapia dual (DAPT).
Esto llega en un momento en que los avances en farmacogenómica prometen informar mejor la elección de fármacos. En particular, los fármacos antiplaquetarios de uso común, como clopidogrel y prasugrel, son profármacos con vías de activación metabólica bien caracterizadas afectadas por alelos comunes CYP2C19. Esto sugiere que, después de la estratificación de los pacientes según la función celular con TRIPLEcheck, el análisis farmacogenómico puede guiar aún más la selección de fármacos específicos.
Observaciones finales
Aunque el concepto de medicina personalizada se remonta a Hipócrates, su aplicación en la medicina moderna está limitada por la calidad de los datos utilizados para informar las decisiones clínicas y por nuestra capacidad para interpretar las diferencias biológicas. La medición de la función plaquetaria proporciona una lectura precisa y personalizada de los entornos genómicos, proteómicos y celulares que se combinan para producir diversidad fisiológica.
Estamos en un momento clave. Con estudios clínicos en curso, HaemAnalytica está lista para probar el impacto de TRIPLEcheck en la eficacia del tratamiento. El uso de biomarcadores celulares confiables y apropiados para medir la función plaquetaria, junto con la farmacogenómica, brindará a los médicos una mayor claridad al recetar medicamentos antiplaquetarios, mejorando así la eficacia, reduciendo los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares y reduciendo los riesgos de hemorragia, al tiempo que se obtienen mejores resultados para los pacientes y se reducen los costos. Esto podría incluso marcar el resurgimiento de los fármacos antiplaquetarios para la prevención primaria y una mayor reducción significativa de la mortalidad y morbilidad relacionadas con las enfermedades cardiovasculares.
