La reparación defectuosa de desajustes (dMMR) y la inestabilidad de microsatélites (MSI-H) definen un subconjunto biológicamente distinto de cáncer colorrectal caracterizado por una alta carga mutacional tumoral y una marcada sensibilidad a la inhibición de los puntos de control inmunológico. Aunque la quimioterapia adyuvante sigue siendo el estándar para la enfermedad en estadio II-III, los tumores dMMR/MSI obtienen un beneficio limitado de los regímenes basados en fluoropirimidina, lo que genera preocupaciones sobre el tratamiento excesivo y la toxicidad innecesaria.
En los últimos años, los inhibidores de PD-1 han transformado los resultados en el cáncer colorrectal metastásico con dMMR/MSI y han comenzado a trasladarse a entornos de enfermedades más tempranas. La inmunoterapia neoadyuvante es particularmente convincente, ya que ofrece la posibilidad de respuestas patológicas profundas, reducción de la terapia adyuvante y, en casos seleccionados, evitar la cirugía radical, una consideración particularmente importante para el cáncer de recto.
El estudio, titulado «Inmunoterapia neoadyuvante con prolgolimab en pacientes con cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites localmente avanzada / reparación defectuosa». se publicó como informe original en JCO Precision Oncology el 10 de diciembre de 2025.
La investigación fue dirigida por Olesya Kuznetsova, MD, con los coautores Albina Zagidullina, MD; Natalia Drobot, MD, PhD; Alexander Prokopiev, MD; Máximo Ivanov, doctorado; Mijail Fedyanin, MD, PhD; Zaman Mamedli, MD, PhD; Vyacheslav Aliev, MD, PhD; Andrey Polynovsky, MD, PhD; Khasan Dzhumubaev, MD, PhD; Alexander Aniskin, Doctor en Medicina, doctorado; Anna Stroganova, MD, PhD; Ivan Karasev, Doctor en Medicina, PhD; y Alexey Tryakin, MD, PhD.
¿Qué es Prolgolimab y cómo funciona?
Prolgolimab (anteriormente BCD-100) es un anticuerpo monoclonal diseñado para mejorar la respuesta inmune del cuerpo contra el cáncer. Pertenece a la clase de inhibidores de puntos de control inmunológico y se dirige específicamente al receptor 1 de muerte celular programada (PD-1), una molécula reguladora clave expresada en los linfocitos T activados.
En condiciones normales, la vía PD-1 actúa como un freno fisiológico del sistema inmunológico, previniendo una activación inmune excesiva y la autoinmunidad. Muchos cánceres, incluidos los tumores colorrectales con alto dMMR/MSI, explotan esta vía al expresar PD-L1 y PD-L2 dentro del microambiente tumoral, involucrando así a PD-1 en las células T activadas y suprimiendo la actividad inmune antitumoral. Al unirse a PD-1, prolgolimab bloquea esta señal inhibidora, lo que permite que las células T citotóxicas permanezcan activas, reconozcan los neoantígenos tumorales y destruyan las células malignas.
Una característica distintiva de prolgolimab es su columna vertebral IgG1 silenciada por Fc, lograda mediante la mutación LALA en la región Fc del anticuerpo. Esta modificación previene la interacción con los receptores Fc-gamma en las células inmunes, minimizando así las funciones efectoras dependientes de anticuerpos como la ADCC o la activación del complemento. Funcionalmente, este diseño tiene como objetivo preservar el bloqueo de los puntos de control inmunológico y al mismo tiempo minimizar las funciones efectoras mediadas por Fc, incluida la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la activación del complemento.
fuente: fronteras
Métodos y puntos finales
Este ensayo de fase II prospectivo, abierto y no aleatorizado inscribió a adultos con adenocarcinoma colorrectal en estadio II-III confirmado como dMMR/MSI mediante PCR e inmunohistoquímica. Los pacientes recibieron prolgolimab a razón de 1 mg/kg por vía intravenosa cada dos semanas, con una duración prevista del tratamiento de seis meses antes de la resección quirúrgica. En casos de rechazo de la cirugía, la inmunoterapia podría continuarse hasta por un año, a criterio del equipo de tratamiento y del paciente.
El criterio de valoración principal fue una combinación de respuesta patológica completa (pCR) en pacientes operados y respuesta clínica completa (cCR) en pacientes no operados, lo que refleja tanto los resultados quirúrgicos como los no operatorios. Los criterios de valoración secundarios incluyeron pCR, respuesta patológica mayor (MPR), tasa de respuesta objetiva, seguridad, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general.
resultados
Se inscribieron treinta pacientes, la mayoría de los cuales tenían características de enfermedad de alto riesgo, incluidos tumores en estadio III y afectación ganglionar. Predominaron los cánceres de colon del lado derecho y la mitad de la cohorte albergaba mutaciones BRAF V600E, lo que subraya la biología agresiva de esta población.
Después de la terapia neoadyuvante, 26 pacientes fueron sometidos a cirugía y el estudio cumplió su criterio de valoración principal. Los resultados clave de eficacia incluyen:
- pCR + cCR logrado en el 56,7% de todos los pacientes inscritos
- pCR observada en el 61,6% de los pacientes operados
- MPR alcanzada en el 80,8% de los tumores resecados
- Tasa de respuesta objetiva radiográfica del 89,7%
Tres pacientes con tumores primarios rectales bajos rechazaron la cirugía, uno después de lograr una respuesta clínica completa y dos a pesar de respuestas clínicas parciales, lo que resalta el potencial de preservación del órgano en casos cuidadosamente seleccionados.
La reducción radiológica del tumor fue sustancial en la mayoría de los pacientes, pero la respuesta de las imágenes no predijo de manera confiable los resultados patológicos. Se encontró que varios pacientes con anomalías radiológicas residuales tuvieron una erradicación completa del tumor en el momento de la cirugía y se observó pseudoprogresión en una minoría de los casos, lo que enfatiza las limitaciones de las imágenes convencionales después de la inmunoterapia.
Con una mediana de seguimiento de 19 meses, el control de la enfermedad siguió siendo duradero:
- Supervivencia libre de enfermedad a los 18 meses: 90%
- Supervivencia global a 18 meses: 90%
Sólo se observaron dos progresiones de la enfermedad confirmadas. Durante el seguimiento se produjeron tres muertes, ninguna de las cuales se atribuyó al tratamiento con prolgolimab.
En general, prolgolimab fue bien tolerado. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico fueron en su mayoría de bajo grado, y solo un paciente (3,3%) experimentó toxicidad de grado 3-4, que se resolvió con tratamiento con corticosteroides.
conclusión
Este estudio de fase II demuestra que el prolgolimab neoadyuvante induce respuestas profundas y duraderas en el cáncer colorrectal dMMR/MSI localmente avanzado, con tasas de pCR comparables a otras estrategias basadas en PD-1 y un perfil de seguridad favorable. Más allá de la magnitud de la respuesta, los hallazgos resaltan un cambio más amplio en los objetivos del tratamiento, desde simplemente mejorar la supervivencia a reducir la intensidad del tratamiento y preservar la función de los órganos siempre que sea posible.
Al mismo tiempo, los resultados subrayan desafíos críticos que deben abordarse antes de que se pueda adoptar ampliamente el tratamiento no quirúrgico, incluida la mala correlación entre las imágenes y la respuesta patológica y la necesidad de una evaluación integrada mediante endoscopia, patología y biomarcadores moleculares. A medida que la inmunoterapia neoadyuvante continúa redefiniendo el estándar de atención en el cáncer colorrectal dMMR/MSI, estudios como este ayudan a aclarar no sólo qué tan bien funcionan estas terapias, sino también cuánto tratamiento pueden evitar los pacientes en última instancia.
El artículo completo está disponible en Oncología de precisión JCO.
