Un ensayo clínico de fase 1 presentado en la Reunión Anual de la Sociedad de Neurooncología de 2025 informó hallazgos tempranos alentadores de seguridad para la terapia intraventricular de células T con CAR dirigidas por HER2 en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que desarrollaron metástasis cerebrales recurrentes o metástasis leptomeníngeas (LM), dos de las complicaciones más devastadoras de la enfermedad HER2.
dirigido por Jana Portnow, MD, de City of Hope, este primer estudio en humanos demostró que la administración intraventricular de células CAR T dirigidas a HER2, con o sin linfodepleción, era factible, segura y capaz de inducir la estabilización de la enfermedad en una población muy pretratada con pocas opciones terapéuticas.
Antecedentes: una necesidad crítica insatisfecha en la progresión de HER2+ en el SNC
El cáncer de mama HER2 positivo es conocido por su propensión a metastatizar en el sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con enfermedad cerebral o leptomeníngea recurrente después de la radiación o la quimioterapia intratecal a menudo tienen un mal pronóstico y un acceso limitado a terapias efectivas. La terapia tradicional con células T con CAR se ha restringido en gran medida a los cánceres hematológicos. La administración de células CAR T directamente al LCR a través del sistema ventricular ofrece una forma de evitar la barrera hematoencefálica y atacar las células tumorales dentro del SNC.
Este ensayo de fase 1 representa uno de los primeros esfuerzos para probar la terapia de células T con CAR dirigidas a HER2 específicamente para las metástasis del cáncer de mama en el SNC.
Diseño del estudio
Este ensayo de fase 1 de un solo centro (NCT03696030) inscribió a adultos con:
- Cáncer de mama HER2 positivo (IHC 3+ o FISH amplificado)
- Metástasis cerebrales recurrentes después de la radiación o
- Metástasis leptomeníngeas recurrentes después de la terapia intratecal
- Estado funcional de Karnofsky ≥70
- Sin límite de líneas de terapia anteriores (los pacientes recibieron un promedio de 4 a 6 quimioterapias previas)
Los pacientes tuvieron que suspender la quimioterapia sistémica o la terapia endocrina durante los primeros 3 ciclos de CAR T, y se prohibió la dexametasona >6 mg/día para evitar la supresión de la actividad de CAR T.
Enfoque de tratamiento
En este estudio de fase 1, los pacientes fueron asignados a una de dos estrategias de tratamiento. La primera cohorte recibió terapia de células T con CAR dirigida únicamente a HER2, mientras que la segunda cohorte recibió linfodepleción seguida de terapia con células T con CAR. La linfodepleción consistió en un ciclo corto de ciclofosfamida (300 mg/m²/día) y fludarabina (25 mg/m²/día) administrados durante tres días consecutivos, un régimen destinado a mejorar la expansión de las células T CAR al reducir la competencia inmune.
Después de la linfodepleción (o directamente, en la cohorte sin LD), las células T con CAR se administraron por vía intraventricular a través de un reservorio de Ommaya. El tratamiento utilizó un diseño de aumento de dosis para evaluar la seguridad en niveles crecientes de terapia celular. Los pacientes recibieron infusiones de CAR T comenzando con el nivel de dosis 1 (2 × 10⁶ células en el primer ciclo, luego 10 × 10⁶ células en ciclos posteriores), progresando hasta el nivel de dosis 2 (10 × 10⁶ → 50 × 10⁶ → 50 × 10⁶ → 50 × 10⁶ niveles explorados y 20⁶ niveles más altos), 10⁶ → 100 × 10⁶ → 100 × 10⁶).
El objetivo principal del estudio fue determinar la seguridad y tolerabilidad de la administración de células T CAR dirigidas a HER2 directamente en el LCR. Las evaluaciones secundarias evaluaron cuánto tiempo persistieron las células T con CAR tanto en el líquido cefalorraquídeo como en la sangre periférica, junto con las fluctuaciones de citoquinas asociadas que reflejan la activación inmune. Los investigadores también monitorearon el beneficio clínico del SNC, incluida la duración de la enfermedad estable, así como la supervivencia libre de progresión general y media del SNC.
Hallazgos de seguridad
En general, la terapia intraventricular de células T con CAR dirigida por HER2 demostró un perfil de seguridad manejable en ambas cohortes de tratamiento. Los eventos adversos observados con mayor frecuencia fueron síntomas de bajo grado (grado 1/2), que incluyen dolor de cabeza, náuseas, vómitos, fiebre, fatiga y mialgias. Estos efectos generalmente ocurrieron dentro de las primeras 24 a 48 horas después de cada infusión y se resolvieron rápidamente con cuidados de apoyo.
Neurotoxicidad: Dos pacientes que recibieron linfodepleción experimentaron un síndrome de neurotoxicidad leve asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), que se presentó como confusión y letargo transitorio. No se observó neurotoxicidad de mayor grado.
Toxicidad limitante de dosis: En la cohorte que recibió linfodepleción seguida de terapia con células T con CAR, los investigadores informaron dos toxicidades limitantes de la dosis, ambas cefaleas de grado 3. Estos eventos impidieron que los pacientes recibieran todas las dosis planificadas de células T con CAR y resaltaron una señal más clara de toxicidad cuando se agregó la linfodepleción.
Impacto del agotamiento linfático: La adición de linfodepleción aumentó la tasa general y la gravedad de las toxicidades, pero no mejoró la durabilidad de la enfermedad estable. Sin embargo, la linfodepleción pareció mejorar la actividad biológica de las células T con CAR, como lo refleja una mayor evidencia de activación inmune en el objetivo y una mayor persistencia de las células T con CAR en el líquido cefalorraquídeo.
Eficacia: estabilización de la enfermedad lograda
Aunque las respuestas fueron modestas, se logró una enfermedad estable (SD) en ambos grupos de tratamiento.
Cohorte 1: CAR T solo (n = 10)
- Tasa de DE: 44%
- Duración mediana de la SD: 56 días (rango 50-136 días)
Cohorte 2: LD + CAR T (n = 13)
- Tasa de DE: 64%
- Duración mediana de la SD: 56 días (rango de 44 a 134 días)
No se observaron respuestas parciales o completas, lo que se espera en un ensayo de seguridad de fase 1 CNS CAR T. Es importante destacar que los pacientes con síndrome de Down a menudo mostraron estabilización clínica a pesar de haber recibido un tratamiento previo intenso.
Análisis correlativos: evidencia de actividad biológica.
Los estudios correlativos proporcionaron información importante sobre cómo se comportaban las células CAR T intraventriculares dirigidas por HER2 en el sistema nervioso central y cómo respondía el sistema inmunológico a la terapia.
Persistencia de células CAR T en LCR
Los análisis mostraron que la persistencia de las células CAR T en el líquido cefalorraquídeo aumentaba al aumentar los niveles de dosis. La persistencia fue aún más pronunciada en pacientes que también recibieron linfodepleción, lo que sugiere que la reducción de las células inmunes basales puede crear un ambiente más favorable para la expansión y supervivencia de CAR T.
En varios pacientes, las dosis repetidas de células T con CAR dieron como resultado la desaparición gradual de las células malignas en la citología del LCR, un signo alentador de actividad biológica.
Dinámica de citoquinas
La infusión de células T con CAR dirigidas a HER2 desencadenó un aumento mensurable de citoquinas proinflamatorias en el LCR, como IL-2 e IFN-γ, lo que refleja la participación activa de las células T con CAR con objetivos tumorales. Con el tiempo, estas citocinas disminuyeron, mientras que las citocinas antiinflamatorias se volvieron más prominentes, lo que indica un cambio en el panorama inmunológico a medida que el SNC se adaptaba al tratamiento.
