La terapia de células T con CAR BCMA ha proporcionado un salvavidas para muchas personas con mieloma múltiple (RR/MM) en recaída/refractario. Sin embargo, el período de espera de seis a ocho semanas para que se fabriquen las células es un tiempo que muchos pacientes simplemente no pueden permitirse. Aproximadamente el 20% de los pacientes experimentan progresión de la enfermedad o mueren mientras esperan la terapia con células T con CAR. Existe una necesidad urgente de una terapia puente para evitar que esto suceda.
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En un estudio retrospectivo de 20 sitios, los investigadores encontraron que talquetamab dirigido a GPRC5D no solo es un puente viable hacia la terapia con células T con CAR, sino que también puede mejorar la eficacia de la terapia celular. Los datos del estudio se presentaron en ASH 2024 y se publicaron en sangre
«Según nuestros datos, talquetamab es efectivo, factible e innovador para pacientes con mieloma múltiple agresivo antes de la terapia estándar de células T con CAR», dice Shahzad Raza, MD, especialista en mieloma múltiple del Cleveland Clinic Cancer Institute y coautor del estudio. Esta investigación representa el análisis más grande hasta la fecha de talquetamab como terapia puente a la terapia de células T con CAR en pacientes muy pretratados con enfermedad en recaída/refractaria.
fondo
La terapia puente es necesaria para estabilizar la enfermedad y reducir la carga de la enfermedad, lo cual es crucial para mejorar la eficacia de la terapia con células T con CAR. La terapia puente típica falla en aproximadamente el 30% de los pacientes RR/MM que esperan terapia con células T con CAR. Una mayor carga de enfermedad en el momento de la infusión de CAR-T también se correlaciona con peores resultados y una mayor toxicidad, lo que subraya la necesidad de estrategias puente eficaces.
Talquetamab es un anticuerpo biespecífico que se dirige al receptor acoplado a proteína G, familia C, grupo 5, miembro D (GPRC5D). Está aprobado para el tratamiento de RR/MM después de cuatro líneas de terapia. En el ensayo MomentTAL-1, el tratamiento logró una tasa de respuesta de aproximadamente el 70 % durante una duración media de 10,2 meses. Las altas tasas de disgeusia y pérdida de peso del fármaco han limitado su viabilidad para su uso a largo plazo. Sin embargo, su perfil de respuesta rápida lo convierte en una opción potencial para la terapia puente.
Para comprender mejor la utilidad de talquetamab, los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de su uso específicamente como un curso corto para conectar a los pacientes con la terapia de células T con CAR.
Estudiar demografía
En esta investigación participaron dieciocho centros académicos del Consorcio de Inmunoterapia del Mieloma Múltiple en EE.UU. y dos centros oncológicos en Alemania. El estudio destaca por incluir pacientes con características asociadas a malos resultados. Los pacientes habían recibido una media de cinco líneas de tratamiento previas. El 44% de los pacientes tenía citogenética de alto riesgo y el 41% tenía enfermedad extramedular (EMD).
De hecho, el 85% de los pacientes del estudio no habrían sido elegibles para los ensayos de terapia de células T con CAR del registro.
Diseño del estudio
Para este estudio, 134 pacientes recibieron talquetamab (0,8 mg/kg administrado por vía subcutánea cada dos semanas) durante una mediana de 23 días antes de someterse a leucaféresis en preparación para recibir terapia con idecabtagene vicleucel (células ide) o ciltacabtagene autoleucel-Tcilta. De estos pacientes, 119 procedieron a la terapia con células T con CAR. Los otros 15 pacientes no procedieron por diversas razones, incluida la progresión de la enfermedad (siete pacientes), el fracaso de la fabricación (seis pacientes) o la decisión del paciente (dos pacientes).
La mayoría de los pacientes recibieron talquetamab después de la aféresis, con la excepción de 19 pacientes a quienes se les recetó talquetamab antes de la recolección de células T en un esfuerzo por prevenir la rápida progresión de la enfermedad. Finalmente, el 82% de los pacientes recibió cilta-cel y el 18% recibió ide-cel.
Los investigadores observaron los resultados de seguridad, que incluyen:
- Síndrome de liberación de citocinas (SRC)
- Síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS)
- Toxicidades únicas del fármaco, como problemas de piel y uñas.
- Neurotoxicidad retardada
- Infecciones
- Neoplasias malignas primarias secundarias
- Citopenia severa
La mediana de seguimiento fue de 6,9 meses desde la dosis inicial de talquetamab.
Resultados del estudio: altas tasas de respuesta a la terapia con anticuerpos biespecíficos y la terapia posterior con células T con CAR
La tasa de respuesta general al propio talquetamab fue del 71%.
A pesar de los datos demográficos de alto riesgo en este estudio, el 89 % de los pacientes pudieron progresar con la terapia de células T con CAR. Para los pacientes que procedieron a la terapia con células T con CAR, el 88% tuvo una tasa de respuesta general, el 54% logró una respuesta completa y el 18% logró una respuesta parcial muy buena.
La eficacia se estableció rápidamente después de sólo dos dosis. En una mediana de seguimiento de 6,9 meses después del inicio de talquetamab, no se alcanzaron las medianas de SSP y SG. La probabilidad de progresión a los seis meses fue del 12,6%.
«Estos datos del mundo real muestran que para muchos pacientes con enfermedades agresivas que no pueden soportar la espera de dos meses para la terapia con células T con CAR, talquetamab puede ser una terapia eficaz que logra una tasa de respuesta rápida. Es una puerta de entrada para hacer que la terapia con células T con CAR sea más exitosa», dice el Dr. Raza.
En el 42% de los pacientes, la terapia con anticuerpos biespecíficos profundizó la respuesta a la terapia con células T con CAR. Esto puede deberse a su capacidad para eliminar rápidamente la enfermedad. El tratamiento con talquetamab seguido de una terapia estándar de células T con CAR condujo a una disminución sostenida de los niveles de sBCMA, que es un indicador de la carga de enfermedad.
Las respuestas no fueron significativamente diferentes en pacientes con translocaciones cromosómicas o que recibieron tratamiento previo dirigido a BCMA. «Esta terapia parece segura y eficaz, incluso en pacientes con características de mal pronóstico, como citogenética de alto riesgo y alta carga de enfermedad», dice el Dr. Raza.
El único caso atípico fueron los pacientes con DME, a quienes no les fue tan bien. No está claro si dosis adicionales de talquetamab serían beneficiosas para los pacientes con DME, que siguen teniendo malos resultados.
Las toxicidades eran manejables. No hubo CRS de grado 3 o superior. Sólo el 2% de los pacientes experimentaron ICANS de grado 3. Las tasas de CRS e ICANS después de la terapia con células T con CAR fueron mucho más bajas que las experimentadas en los ensayos de registro y las que se observan en entornos del mundo real. No se observaron casos de parkinsonismo, neuropatía periférica o síndrome de Guillain Barré.
«Según estos datos, la superposición de toxicidades entre talquetamab y la terapia de células T con CAR dirigida a BCMA no es motivo de preocupación», afirma el Dr. Raza. «Esto también puede indicar que disminuir el volumen de la enfermedad tiene un beneficio adicional al reducir el riesgo de eventos adversos».
En términos de efectos secundarios adicionales, las toxicidades únicas de talquetamab incluyen problemas orales, cutáneos y de uñas, como exfoliación, disgeusia, sequedad de boca y disfagia. En el 60% de los casos, los efectos secundarios desaparecieron por completo después de suspender el medicamento. Debido al 40% de los pacientes que continúan experimentando problemas en la piel y las uñas después de suspender el tratamiento, los autores del estudio señalan que es necesario un seguimiento continuo de los pacientes.
«Muchas personas creen que la terapia con anticuerpos biespecíficos no se puede utilizar antes de la terapia con células T con CAR porque podría afectar la capacidad de cosechar células o la eficacia de la terapia con células T con CAR», dice el Dr. Race. «Ese no fue el caso aquí. La adición previa de anticuerpos biespecíficos profundizó la respuesta en muchos casos».
Se requieren más estudios para determinar si talquetamab puede afectar la eficacia de futuros tratamientos dirigidos a GPRC5D.
En última instancia, estos datos son un avance prometedor que hace que la terapia con células T con CAR sea una posibilidad para más pacientes que la necesitan.
