Un esfuerzo de investigación internacional dirigido por un equipo de la Universidad de Swansea en el Reino Unido ha identificado una proteína mitocondrial que desempeña un papel clave en la hiperactividad de las células inmunes responsables de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la diabetes tipo 1. El estudio, publicado en Comunicaciones de la naturalezaha identificado la proteína ABHD11 como fundamental para los cambios metabólicos que ocurren en la autoinmunidad y que hacen que las células T ataquen el tejido sano.
«Esta investigación abre posibilidades interesantes para desarrollar nuevos tratamientos que funcionen ajustando la forma en que las células inmunitarias utilizan los combustibles de nuestra dieta, un proceso conocido como metabolismo. ABHD11 podría ser un objetivo valioso para medicamentos destinados a reducir la inflamación y prevenir los brotes autoinmunes», afirmó el autor principal Nick Jones, PhD, profesor asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Swansea.
La proteína ABHD11 es una enzima mitocondrial que apoya la función catalítica de la α-cetoglutarato deshidrogenasa (α-KGDH), una enzima dentro del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Participa en varios procesos biológicos, incluido el metabolismo de los lípidos, el metabolismo del 2-oxoglutarato y la regulación del aumento de peso. Cuando se sobreexpresa o es hiperactivo en las células T, ABHD11 promueve una actividad metabólica excesiva, impulsando la producción de citocinas inflamatorias.
«La proteína 11 que contiene el dominio α/β-hidrolasa (ABHD11) es una hidrolasa mitocondrial que mantiene la función catalítica de la α-cetoglutarato deshidrogenasa (α-KGDH), y su expresión en células T CD4+ se ha relacionado con el estado de remisión en la artritis reumatoide (AR)», escribieron los investigadores. «Sin embargo, aún queda por explorar la importancia de ABHD11 en la regulación del metabolismo y la función de las células T».
Para estudiar este mecanismo, el equipo de investigación inhibió farmacológicamente ABHD11 utilizando dos compuestos: ML-226, un inhibidor selectivo de ABHD11 utilizado en ex-vivo experimentos y WWL222, que se administró diariamente a ratones. Ambos compuestos limitaron la hiperactividad de las células T y redujeron la producción de citocinas inflamatorias. En modelos murinos de diabetes tipo 1 acelerada, el bloqueo de ABHD11 retrasó la aparición de la enfermedad, un hallazgo importante que podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos para la enfermedad.
«Los efectos antiinflamatorios de la inhibición de ABHD11 se atribuyen a una mayor biosíntesis de 24,25-epoxicolesterol (24,25-EC) y la posterior activación del receptor X del hígado (LXR), que surge de un ciclo comprometido (del ácido tricarboxílico o TCA)», escribieron los investigadores. Esta vía vincula el metabolismo celular con la regulación inmune, lo que demostró que un cambio metabólico causado por la inhibición de ABHD11 puede amortiguar la inflamación.
Investigaciones anteriores realizadas por el equipo de Swansea y varios estudios previos han señalado la disfunción mitocondrial como una característica distintiva de la enfermedad autoinmune, incluida la investigación que muestra que las células T en la artritis reumatoide han agotado el aspartato mitocondrial y alterado el metabolismo energético que promueve la señalización inflamatoria. ABHD11 también fue identificado previamente como uno de los genes más fuertemente asociados con la remisión de la artritis reumatoide.
El trabajo del investigador para inhibir ABHD11 resultó en una serie de eventos metabólicos que limitaron la activación de las células T. La inhibición aumentó el lactato intracelular y el acetil-CoA, lo que desencadenó una vía de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP2) y aumentó la síntesis de oxisterol, particularmente 24,25-EC. Esto activa la señalización LXR, que se sabe que suprime las respuestas inflamatorias en las células T.
Los experimentos con células humanas derivadas de pacientes con artritis reumatoide o diabetes tipo 1 tuvieron los mismos efectos. «En conjunto, nuestro trabajo proporciona evidencia preclínica de que ABHD11 es un objetivo farmacológico alentador en la inflamación mediada por células T», escribieron los investigadores.
Si bien el descubrimiento del papel de ABHD11 en la autoinmunidad es un hallazgo importante para nuevas oportunidades de investigación y desarrollo de fármacos, los investigadores observaron que se necesita más trabajo utilizando vivo modelos para comprender mejor si está teniendo un efecto más amplio en el sistema inmunológico.
En el futuro, el equipo de investigación ampliará su alcance para encontrar efectos sobre otros tipos de células inmunitarias, así como efectos sobre otras enfermedades autoinmunes como el lupus y la esclerosis múltiple, que también están influenciadas por el metabolismo mitocondrial. La esperanza es que encontrar una manera de ajustar el metabolismo de las células inmunitarias para tratar estos trastornos pueda marcar una mejora significativa con respecto a las terapias actuales que a menudo tienen efectos secundarios graves.
