Un estudio publicado en celúla de investigadores del Hospital de Investigación Infantil de St. Jude revela una forma previamente desconocida de muerte celular, la mitoxipelesis, que surge cuando la activación inmune innata converge con la alteración metabólica. Más allá de iluminar un proceso biológico fundamental, el equipo demostró que esta vía puede aprovecharse para reducir los tumores. vivoofreciendo una nueva dirección para la terapia del cáncer.
El descubrimiento provino del laboratorio de Thirumala-Devi Kanneganti, PhD, directora del Centro de Excelencia de St. Jude para inmunidad innata e inflamación. Su grupo lleva mucho tiempo estudiando cómo el estrés inmunológico y metabólico da forma a la muerte de las células inflamatorias. Sin embargo, rara vez se examina la combinación sinérgica de estos procesos, un vacío que ahora llena el nuevo estudio.
«Descubrimos que las alteraciones metabólicas e inmunes innatas causaron un efecto sinérgico al activar una nueva vía de muerte celular que caracterizamos como mitoxipelesis», dijo Kanneganti. «Comprender las vías de muerte celular es literalmente una cuestión de vida o muerte. Creemos que al definir mecánicamente esta nueva vía, hemos proporcionado nodos bioquímicos que pueden investigarse para futuras intervenciones terapéuticas que salven vidas».
Las mitocondrias provocan la rotura de membranas.
Los investigadores descubrieron que cuando las células experimentan tanto una limitación de nutrientes como una estimulación inmune innata, sus mitocondrias acumulan estrés oxidativo y migran hacia la membrana plasmática de la célula. En lugar de retraerse, permanecen bloqueados en su lugar, provocando un daño oxidativo localizado que eventualmente rompe la membrana. Esta falla catastrófica, distinta de la piroptosis, necroptosis, ferroptosis, PANoptosis y otras vías conocidas, es lo que el equipo llama mitoxipelesis.
Al investigar su regulación, los científicos identificaron la quinasa metabólica mTORC2 como un modulador clave. La inhibición de mTOR restauró la dinámica citoesquelética que normalmente aleja las mitocondrias de la membrana, previniendo la lisis. El equipo también descubrió que el estrés oxidativo mitocondrial requería los componentes de señalización apoptótica BAX, BAK1 y BID, aunque la muerte resultante era independiente de la caspasa.
Las células de melanoma son muy sensibles
Si bien el descubrimiento en sí es fundamental, el equipo también descubrió evidencia de que la mitoxipelesis podría aprovecharse para matar células cancerosas, particularmente melanoma.
Al abordar preguntas sobre la especificidad del cáncer, Kanneganti explicó:
«En nuestro estudio, evaluamos específicamente la capacidad de la mitoxipelesis para activar y hacer retroceder tumores formados por células de melanoma, y descubrimos que estas células eran muy sensibles a esta vía. No probamos directamente ningún otro tipo de cáncer; sin embargo, debido a que los receptores y moléculas necesarios para activar esta vía también están presentes en otros tipos de células cancerosas, es probable que esta vía del cáncer se active en una amplia variedad».
La sensibilidad proviene del metabolismo inusual de las células cancerosas. Su dependencia de la glucólisis y de la actividad desregulada del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) las deja más vulnerables al estrés metabólico que las células sanas.
«Nuestros datos sugieren que el cáncer en sí no activa esta vía; en cambio, la intervención terapéutica para inducir la alteración metabólica y la activación inmune innata en las células cancerosas puede activarla», dijo Kanneganti. «Las células cancerosas son inherentemente más susceptibles a la alteración metabólica que otros tipos de células, debido a su desregulación del ciclo de TCA y su mayor dependencia de la glucólisis. De acuerdo con esto, observamos que la alteración metabólica por sí sola fue suficiente para inducir la muerte de las células líticas en ~30% de las células de melanoma B16. En contraste, esto no pudo inducir la muerte de las células de melanoma macrofálico».
Sin embargo, la alteración metabólica por sí sola no fue suficiente para reducir los tumores. vivo en vivosin embargo, la alteración metabólica por sí sola solo produjo un efecto estático del tumor, deteniendo el crecimiento de un tumor pero no reduciendo su tamaño. «Cuando combinamos el ayuno con la activación inmune innata, esto indujo la muerte celular (mitoxipelesis) en >80% de las células de melanoma B16, lo que resultó en un efecto tumoricida, haciendo retroceder los tumores en un vivo modelo», explicó Kanneganti.
Posibilidades terapéuticas
La terapia combinada probada en el estudio, ayuno para alterar el metabolismo y LPS intratumoral para activar la inmunidad innata, redujo rápidamente el tamaño del tumor en ratones, superando con creces cualquiera de las dos intervenciones por separado.
«En el nuestro vivo En modelos modelo, encontramos que la combinación de alteración metabólica (mediante el ayuno) con activación inmune innata (mediante inyección intratumoral de lipopolisacárido o LPS) tenía una profunda capacidad para hacer retroceder los tumores», dijo Kanneganti. «Esto sugiere que la traducción directa de este enfoque puede ser posible en los pacientes».
Ensayos clínicos anteriores han utilizado el ayuno o la activación inmune innata (p. ej., la toxina de Coley) individualmente para el tratamiento del cáncer, pero han tenido un éxito desigual. Kanneganti dice: «Nuestros hallazgos muestran que el uso de un enfoque combinatorio será superior y podría seguirse en los pacientes».
Un llamado a la ciencia multidisciplinaria
Para los investigadores que trabajan en el nexo entre el metabolismo y la inmunidad innata, el estudio ofrece más que una nueva vía: demuestra el poder del pensamiento interdisciplinario.
«Este estudio enfatiza la importancia de los enfoques multidisciplinarios en la ciencia», dijo Kanneganti. «La inmunidad innata es nuestra primera línea de defensa, investiga constantemente las amenazas y está fundamentalmente interconectada con la muerte celular, la inflamación y el metabolismo. Esta red coordinada da forma a las respuestas del huésped, pero estos procesos a menudo se han estudiado en silos. Centrarse en un solo aspecto de la compleja fisiología que ocurre durante la enfermedad es una simplificación excesiva y limita nuestra capacidad para hacer descubrimientos fisiológicamente relevantes».
«Aquí, utilizando un enfoque combinatorio y multidisciplinario para reunir estos campos, pudimos identificar una nueva vía y caracterizar sus mecanismos moleculares y su traducción clínica».
