Los datos del análisis primario del ensayo ARES de fase 3 (NCT04769895) muestran que el terapéutico basado en microbiota MaaT013 (Zervyteg) generó señales convincentes de eficacia y seguridad aceptable en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped aguda con afectación gastrointestinal (GI-aGVHD) que son refractarios a los corticosteroides (Ja rulitin y Ja rulitin).1 Los resultados fueron presentados por Florent Malard, MD, PhD, profesor de hematología en el Hospital Saint Antoine y la Universidad de la Sorbona, en la 67ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) en Orlando, Florida.
A partir del corte de datos del 11 de noviembre de 2024, el estudio alcanzó su criterio de valoración principal con una tasa de respuesta general (GI-ORR) del 62 % (IC del 95 %, 49 %-74 %) entre 66 pacientes tratados con MaaT013 el día 28 de tratamiento, superando significativamente el control histórico del 22 % (pag <.0001). La TRO para todos los órganos fue de 64 % (IC del 95 %, 51 %–75 %). En particular, tanto las respuestas GI como las de todos los órganos mostraron una mediana de duración de la respuesta (DOR) similar de 6,4 meses (IC 95 %, 4,8–8,0).
Además, los datos que describen criterios de valoración secundarios clave revelaron que las respuestas se mantuvieron en momentos posteriores. En el día 56 y el mes 3, las GI-ORR fueron del 49 % y el 44 %, respectivamente; asimismo, las ORR de todos los órganos fueron del 48% y del 44%. Las respuestas en todos los momentos mostraron tasas excepcionalmente altas de respuesta completa y muy buena respuesta parcial.
Es importante destacar que las respuestas profundas y duraderas se tradujeron en beneficios prometedores para la supervivencia. Un gráfico de Kaplan-Meier mostró una separación de las curvas de respondedores y no respondedores que comenzó poco después de la primera administración de MaaT013, ampliándose sustancialmente durante 1 año y los respondedores mantuvieron una clara ventaja de supervivencia a lo largo del tiempo. Los datos de la mediana de supervivencia general (SG) eran inmaduros en el momento del análisis, pero la probabilidad estimada de supervivencia a 1 año fue del 54 %, una mejora clínicamente significativa para esta población de pacientes con resultados clínicos históricamente deficientes.
Seguridad y tolerabilidad
Se determinó que el perfil de seguridad de MaaT013 era aceptable. Se informaron 157 eventos adversos (EA) emergentes del tratamiento en el 76% de los pacientes, y los más comunes fueron sepsis por Escherichia, deterioro general de la salud física y shock séptico.
Hubo un total de 34 AA relacionados con el tratamiento en el 29% de los pacientes, que incluyeron principalmente diversas infecciones bacterianas y trastornos gastrointestinales. De estos hechos, 7 fueron considerados graves. Hubo 26 EA fatales, y los investigadores atribuyeron 1 evento de shock séptico a MaaT013.
Acerca de MaaT013 y la prueba ARES
El ensayo de fase 3 ARES es un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo grupo en Europa que investiga MaaT013, una microterapia fecal alogénica combinada, como terapia de rescate en pacientes adultos con GI-aGVHD refractaria.2 El criterio de valoración principal del ensayo es GI-ORR el día 28, evaluado por un comité de revisión independiente (IRC); Los criterios de valoración secundarios incluyen GI-ORR en el día 56 y mes 3, ORR de todos los órganos en el día 28 y DOR según el CRC y la evaluación del investigador, así como la SG. En el estudio, MaaT013 se administró como suspensión rectal en forma de enema de 150 ml.
Se incluyeron pacientes si se habían sometido a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, habían experimentado un episodio de EICH con síntomas gastrointestinales inferiores según las pautas MAGIC y eran resistentes a los esteroides sistémicos y resistentes o intolerantes al ruxolitinib. Los criterios de exclusión clave incluyeron tener colitis activa por citomegalovirus, líneas de tratamiento de aGVHD distintas de esteroides y ruxolitinib, GVHD hiperaguda e infección activa no controlada.
Del total de 66 pacientes, la mayoría (77%) tenía aGVHD con afectación limitada del tracto gastrointestinal. Otros tenían afectación gastrointestinal y cutánea (17%), afectación gastrointestinal y hepática (3%) y afectación de los 3 órganos (3%). En cuanto a los mecanismos de acción hipotéticos que impulsan las respuestas en la piel y el hígado, Malard ofreció algunas ideas preliminares basadas en investigaciones anteriores.
«Hasta ahora, de este estudio, no tenemos los datos traslacionales para investigar cómo funciona, pero del estudio anterior (fase 2) HERACLES (NCT03225937), ya tenemos algunos datos sobre el hecho de que tenemos algún efecto inmunomodulador sistémico del fármaco, con una cierta disminución de las citoquinas proinflamatorias a nivel de los pacientes, y también un aumento de los ácidos grasos séricos… sistémico», explicó Malard en la sesión de preguntas. «También evaluaremos en otro estudio todos los subconjuntos de células inmunes, particularmente Tregs, etc., para ver si funciona de esa manera».
MaaT013 se encuentra actualmente bajo revisión regulatoria por parte de la EMA luego de la presentación de una solicitud de autorización de comercialización en junio de 2025, y se espera una decisión sobre la aprobación en la segunda mitad de 2026.3 Si se aprueba, MaaT013 se convertiría en la primera terapia basada en microbiomas para el tratamiento de esta enfermedad de gran necesidad.
DIVULGACIONES: Malard informó haber recibido honorarios de Priothera, Jazz Pharmaceuticals, Therakos, Sanofi, Novartis, AstraZeneca y MSD.
