El Centro Robert Packard para la Investigación de la ELA en Johns Hopkins y ALS United financiarán un estudio preclínico que investigará cómo las anomalías del TDP-43 contribuyen a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
El proyecto «Localización errónea del ARN subcelular impulsada por poliadenilación alternativa en proteinopatías TDP-43,«explorará los mecanismos moleculares por los cuales los grupos de TDP-43, un sello distintivo de la ELA, pueden conducir a la pérdida de neuronas motoras que se observa en la ELA.
Los investigadores también pretenden identificar nuevas dianas terapéuticas vinculadas a estas vías.
Albert La Spada, MD, PhD, profesor de la Universidad de California, Irvine, y Sandrine Da Cruz, PhD, líder de grupo en el Centro VIB-KU Leuven para la Investigación del Cerebro y Enfermedades en Bélgica, dirigirán el proyecto.
«Estamos encantados de asociarnos con ALS United para cofinanciar esta importante investigación», afirmó Christine Vande Velde, PhD, directora científica del Centro Packard, en un comunicado de prensa del centro. «Este trabajo impulsará nuestra misión colectiva de cambiar el curso de esta enfermedad mediante la participación en investigaciones innovadoras que mejoren nuestra comprensión fundamental de la ELA».
¿Cómo influye el TDP-43 en las células?
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva causada por la disfunción y muerte de las neuronas motoras, las células nerviosas que controlan los movimientos voluntarios. Aunque se desconocen las causas exactas de la ELA, alrededor del 97% de los pacientes tienen agregados tóxicos de la proteína TDP-43 en sus células nerviosas.
En condiciones normales, TDP-43 desempeña un papel clave en el procesamiento de moléculas de ARNm (moléculas que sirven como plantillas para la producción de proteínas) dentro del núcleo. Por ejemplo, la proteína regula la poliadenilación alternativa (APA), un mecanismo que permite a las células producir múltiples ARNm y, en consecuencia, diferentes proteínas, a partir de un solo gen. Este proceso ayuda a que diferentes células adquieran funciones especializadas.
Sin embargo, en la ELA, el TDP-43 se acumula en el citoplasma (el espacio lleno de líquido fuera del núcleo), lo que altera el procesamiento del ARN y la producción de proteínas.
Aunque el impacto general de esta mala localización de TDP-43 en el procesamiento del ARN es bien conocido, no están claros sus efectos específicos sobre el APA y cómo esto influye en el lugar donde terminan los ARNm dentro de la célula.
Los investigadores plantean la hipótesis de que la pérdida de la actividad normal de TDP-43 puede alterar los patrones APA, provocando que ciertos ARNm terminen en partes equivocadas de la célula.
Debido a que las neuronas tienen regiones distintas que dependen de la producción de proteínas localizada y estrictamente controlada para mantener su función, los ARNm mal colocados podrían significar que las proteínas adecuadas no se producen donde se necesitan. Esto podría afectar la señalización y la salud neuronal, contribuyendo a la degeneración de las neuronas motoras.
Al investigar estos procesos, los investigadores buscan descubrir cómo la disfunción del TDP-43 altera la localización del ARNm dentro de las células e identificar nuevas vías moleculares que podrían servir como objetivos terapéuticos en la ELA.
«Esta asociación con el Packard Center demuestra el compromiso de ALS United con la colaboración estratégica en investigación», afirmó Jerry Dawson, presidente y director ejecutivo de ALS United. «Nuestros miembros han estado financiando investigaciones sobre la ELA durante décadas y hemos aprendido que asociarnos con programas establecidos como el Centro Packard nos permite maximizar el impacto mientras accedemos a experiencia científica de clase mundial. Esta es una de varias asociaciones de investigación importantes a través de las cuales nuestros miembros están acelerando la búsqueda de tratamientos y curas».
