Los investigadores de Stanford Medicine han identificado los pasos biológicos que explican cómo las vacunas COVID-19 basadas en ARNm pueden, en casos raros, causar inflamación cardíaca en algunos adolescentes varones y adultos jóvenes. Su trabajo también apunta a una posible estrategia para reducir este riesgo.
Al combinar técnicas de laboratorio modernas con datos previamente publicados de personas vacunadas, el equipo descubrió una respuesta inmune en dos etapas. En este proceso, la vacuna activa un tipo de célula inmunitaria, que luego estimula otra. Juntas, estas reacciones inmunitarias provocan una inflamación que puede dañar las células del músculo cardíaco y provocar efectos inflamatorios adicionales.
Las vacunas siguen siendo muy seguras y eficaces
Los hallazgos se producen a pesar de que las vacunas de ARNm contra la COVID-19 se han administrado miles de millones de veces en todo el mundo y siguen mostrando un excelente historial de seguridad, afirmó Joseph Wu, MD, PhD, director del Instituto Cardiovascular de Stanford.
«Las vacunas de ARNm han hecho un gran trabajo al mitigar la pandemia de COVID», dijo Wu, profesor Dr. Simon H. Stertzer y profesor de Medicina y Radiología. «Sin estas vacunas, más personas se habrían enfermado, más personas habrían tenido efectos graves y más personas habrían muerto».
Las vacunas de ARNm se consideran un gran avance porque pueden desarrollarse rápidamente, ajustarse a medida que cambian los virus y adaptarse a patógenos muy diferentes. Sin embargo, como ocurre con cualquier intervención médica, las reacciones no son idénticas para todos.
Comprender la miocarditis asociada a vacunas
Un efecto secundario poco común pero documentado de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 es la miocarditis, que se refiere a la inflamación del músculo cardíaco. Los síntomas pueden incluir dolor en el pecho, dificultad para respirar, fiebre y palpitaciones del corazón. Estos síntomas ocurren sin una infección viral y generalmente aparecen de uno a tres días después de la vacunación.
La mayoría de las personas afectadas muestran niveles sanguíneos elevados de troponina cardíaca, un marcador ampliamente utilizado de daño al músculo cardíaco. (La troponina cardíaca normalmente se encuentra exclusivamente en el músculo cardíaco. Cuando se encuentra circulando en la sangre, indica daño a las células del músculo cardíaco).
La enfermedad ocurre en aproximadamente una de cada 140.000 personas después de una primera dosis de vacuna y aumenta a aproximadamente una de cada 32.000 después de una segunda dosis. Las tasas son más altas entre los hombres de 30 años o menos, donde afecta aproximadamente a uno de cada 16.750 receptores de la vacuna.
Los resultados suelen ser leves y temporales.
Wu enfatizó que la mayoría de los casos de miocarditis relacionada con la vacuna se resuelven rápidamente y la función cardíaca se conserva o restablece por completo.
«No es un ataque cardíaco en el sentido tradicional», afirmó. «No hay obstrucción de los vasos sanguíneos como ocurre en la mayoría de los ataques cardíacos regulares. Cuando los síntomas son leves y la inflamación no ha causado daño estructural al corazón, simplemente observamos a estos pacientes para asegurarnos de que se recuperen».
Sin embargo, en casos raros, una inflamación grave puede provocar lesiones graves, que pueden provocar hospitalización, tratamiento en cuidados intensivos o la muerte.
«Pero la COVID es peor», afirmó Wu. Señaló que una infección por COVID-19 tiene aproximadamente 10 veces más probabilidades de causar miocarditis que una vacuna basada en ARNm contra la COVID-19, además de los muchos otros riesgos de la enfermedad.
Una mirada más cercana a la respuesta inmune
Wu es el autor principal del estudio, publicado el 10 de diciembre de Medicina científica traslacionaljunto con Masataka Nishiga, MD, PhD, ex investigador postdoctoral en Stanford y ahora en la Universidad Estatal de Ohio. El autor principal del estudio es Xu Cao, PhD, también investigador postdoctoral en Stanford.
«Los científicos médicos son muy conscientes de que la propia COVID puede causar miocarditis», dijo Wu. «En menor medida, también pueden hacerlo las vacunas de ARNm. La pregunta es, ¿por qué?».
Sospechosos identificados
Para responder a esta pregunta, el equipo analizó muestras de sangre de personas vacunadas, incluidas algunas que desarrollaron miocarditis. Cuando compararon estas muestras con las de personas que no desarrollaron inflamación cardíaca, destacaron dos proteínas.
«Aparecieron dos proteínas, llamadas CXCL10 e IFN-gamma. Creemos que estas dos son las principales causas de la miocarditis», dijo Wu.
Tanto CXCL10 como IFN-gamma son citocinas, moléculas de señalización que las células inmunitarias utilizan para comunicarse y coordinar su actividad.
Cómo interactúan las células inmunitarias después de la vacunación
Los investigadores cultivaron células inmunes humanas llamadas macrófagos en placas de laboratorio y las expusieron a vacunas de ARNm. Los macrófagos actúan como una respuesta temprana en la defensa inmune.
Después de la exposición, los macrófagos liberaron múltiples citoquinas, con niveles particularmente altos de CXCL10. Su comportamiento coincidía estrechamente con las respuestas inmunitarias documentadas previamente en individuos vacunados.
Cuando se agregaron células T al sistema, ya sea directamente o exponiéndolas al líquido de cultivo de macrófagos, las células T comenzaron a producir grandes cantidades de IFN-gamma. Por el contrario, las células T expuestas solo a la vacuna no mostraron este pico. Estos hallazgos mostraron que los macrófagos producen principalmente CXCL10, mientras que las células T son la principal fuente de IFN-gamma después de la vacunación.
Cómo afectan las citocinas al corazón
Para determinar si estas citocinas dañan directamente el corazón, el equipo vacunó ratones machos jóvenes y observó niveles elevados de troponina cardíaca, lo que indica una lesión del músculo cardíaco.
También encontraron que las células inmunes, incluidos los macrófagos y los neutrófilos, habían ingresado al tejido del corazón. Los neutrófilos son células inmunes de vida corta que responden agresivamente a las amenazas y son un componente importante del pus. Se observa una infiltración similar de células inmunitarias en personas que desarrollan miocarditis después de la vacunación.
El bloqueo de CXCL10 e IFN-gamma redujo la cantidad de estas células inmunes que ingresan al corazón y limitó el daño al tejido sano.
Los investigadores también detectaron niveles elevados de moléculas de adhesión en los vasos sanguíneos del corazón. Estas moléculas ayudan a las células inmunitarias a adherirse a las paredes de los vasos, lo que les facilita su paso al tejido cardíaco.
En conjunto, estos hallazgos confirmaron que CXCL10 y el IFN-gamma contribuyen directamente a la lesión cardíaca. Bloquearlos preservó gran parte de la respuesta inmune a la vacunación y al mismo tiempo redujo los signos de daño cardíaco.
Prueba de modelos de tejido cardíaco humano
El laboratorio de Wu se especializa en convertir la piel o las células sanguíneas humanas en células madre similares que pueden convertirse en células del músculo cardíaco, células inmunes y células de los vasos sanguíneos. Estas células pueden agruparse en pequeños grupos palpitantes que imitan aspectos de la función cardíaca.
Cuando estos esferoides cardíacos fueron expuestos a CXCL10 e IFN-gamma recolectados de células inmunes vacunadas, los marcadores de estrés cardíaco aumentaron drásticamente. El uso de inhibidores para bloquear las citocinas redujo este daño.
Las medidas de la función cardíaca, incluida la fuerza de contracción y la frecuencia cardíaca, se vieron afectadas por las citocinas, pero mejoraron una vez que se bloqueó la señalización.
Salvado por una soja
Wu sospechaba que un compuesto dietético ampliamente disponible podría ayudar a proteger el corazón. Debido a que la miocarditis es más común en los hombres y el estrógeno tiene efectos antiinflamatorios, revisó la genisteína, un compuesto derivado de la soja que su equipo había estudiado previamente.
En un estudio de 2022 publicado en Cell, los investigadores demostraron que la genisteína tiene propiedades antiinflamatorias y puede contrarrestar el daño relacionado con la marihuana en los vasos sanguíneos y el tejido cardíaco.
«La genisteína sólo se absorbe débilmente cuando se toma por vía oral», dijo Wu. «Nadie sufrió una sobredosis de tofu».
Prueba de los efectos protectores de la genisteína.
El equipo repitió sus experimentos mientras pretrataba células, esferoides cardíacos y ratones (estos últimos mediante administración oral de grandes cantidades) con genisteína. Este tratamiento redujo gran parte del daño cardíaco causado por la vacunación con ARNm o la combinación de CXCL10 e IFN-gamma.
La forma de genisteína utilizada en el estudio fue más purificada y concentrada que los suplementos que se venden comúnmente en las tiendas.
«Es razonable creer que la respuesta inflamatoria inducida por la vacuna de ARNm puede extenderse a otros órganos», afirmó Wu. «Nosotros y otros hemos visto alguna evidencia de esto en el pulmón, el hígado y el riñón. Es posible que la genisteína también pueda revertir estos cambios».
Implicaciones más amplias más allá de las vacunas COVID
La señalización aumentada de citoquinas puede ser una característica más amplia de las vacunas de ARNm. El IFN-gamma, en particular, desempeña un papel fundamental en la defensa del cuerpo contra el ADN y el ARN extraños, incluido el material genético viral.
«El cuerpo necesita estas citoquinas para protegerse de los virus. Es esencial para la respuesta inmune, pero puede volverse tóxica en grandes cantidades», dijo Wu. Un exceso de IFN-gamma puede provocar síntomas similares a los de la miocarditis y la degradación de las proteínas del músculo cardíaco.
Este riesgo no se limita únicamente a las vacunas COVID.
«Otras vacunas pueden causar miocarditis y problemas inflamatorios, pero los síntomas suelen ser más difusos», dijo Wu. «Además, los riesgos de las vacunas contra la COVID-19 basadas en ARNm han recibido un intenso escrutinio público y cobertura de los medios. Si siente dolores en el pecho debido a la vacuna contra la COVID, va al hospital para que lo revisen, y si su troponina sérica es positiva, le diagnostican miocarditis.
Financiamiento y apoyo
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01 HL113006, R01 HL141371, R01 HL141851, R01 HL163680 y R01 HL176822) y la Fundación Gootter-Jensen.
