Las terapias optogenéticas, genéticas y celulares emergentes van más allá de los tratamientos de un solo gen y ofrecen esperanza para una gama más amplia de pacientes con retinitis pigmentosa.
Es como si alguien estuviera apagando lentamente el interruptor térmico del mundo. Así es como muchas personas con retinitis pigmentosa (RP) describen una enfermedad que gradualmente les roba la vista al matar las células sensoriales de la retina. Para muchos, la enfermedad comienza de manera sutil: dificultad para adaptarse a la oscuridad, dificultad para navegar por pasillos oscuros y pérdida gradual de la visión periférica. Con el tiempo, los pacientes experimentan pérdida de la visión central, lo que afecta su capacidad para percibir detalles y colores.
A pesar de afectar a más de 1,5 millones de personas en todo el mundo, no existen tratamientos estándar para los pacientes con RP. Esto se debe en parte a su complejidad genética. Se han identificado miles de mutaciones únicas en más de 90 genes, cada una de las cuales es capaz de alterar la salud de las células fotorreceptoras.
Para un subconjunto muy pequeño de pacientes, una terapia genética conocida como Luxturna ofrece una opción específica. Aprobado en 2017, Luxturna sustituye el defectuoso RPE65 (proteína de 65 kDa específica del epitelio pigmentario de la retina), que restaura la función de los fotorreceptores y mejora la visión en pacientes elegibles. Sin embargo, su aplicabilidad es extremadamente limitada ya que sólo aborda esta mutación genética específica. Para la gran mayoría de los pacientes, las terapias eficaces que pueden retardar, detener o revertir la pérdida de visión siguen estando fuera de su alcance.
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Sin embargo, los avances recientes en optogenética ofrecen ahora un enfoque más amplio e independiente de las mutaciones que podría beneficiar a muchos más pacientes. El 28 de noviembre, Zhongmou Therapeutics anunció que la FDA había aprobado su solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) para ZM-02, una terapia genética optogenética independiente de las mutaciones para la RP avanzada. Esto se produjo tras los primeros resultados alentadores de su ensayo MOON en China, donde pacientes legalmente ciegos con RP avanzada mostraron mejoras notables después de una única inyección de ZM-02.
Convertir células supervivientes en sensores de luz
La optogenética se desarrolló originalmente hace dos décadas como una herramienta de investigación en neurociencia, utilizando luz e ingeniería genética para controlar la actividad neuronal. El enfoque implica introducir proteínas sensibles a la luz, llamadas opsinas, en las neuronas, que luego pueden activarse o silenciarse selectivamente mediante pulsos de luz visible.
En la retina, donde los fotorreceptores pueden morir pero otras neuronas a menudo permanecen intactas, la optogenética presenta una posibilidad interesante: ¿qué pasaría si los científicos pudieran enseñar a las células supervivientes a detectar la luz directamente?
Mientras que los fotorreceptores detectan la luz, los ganglios de la retina y las células bipolares procesan estas señales y las transmiten al cerebro. La terapia de Zhongmou esencialmente reconecta este circuito visual, dando a estas células la capacidad de sentir la luz. La empresa utiliza la terapia genética con virus adenoasociados (AAV) para enviar instrucciones para una proteína sensible a la luz llamada canalrodopsina a las células ganglionares o bipolares de la retina. Esto «funcionaliza» las neuronas supervivientes, permitiéndoles responder a la luz incluso en ausencia de fotorreceptores funcionales. En lugar de reparar los circuitos rotos, la terapia redirige las señales a su alrededor.
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Las primeras proteínas optogenéticas requerían luz intensa y a menudo actuaban demasiado lentamente para una visión fluida y natural, pero la plataforma de Zhongmou utiliza PsCatCh2.0, una proteína optogenética de próxima generación diseñada para una sensibilidad a la luz excepcional y una cinética rápida. Los estudios preclínicos en modelos de ratones RP mostraron que la proteína restauró una señalización retiniana robusta, reactivó la corteza visual e incluso restableció el comportamiento guiado visualmente con agudeza mejorada y tiempos de respuesta rápidos.
Una terapia que cambia la vida
Zhongmou tradujo su trabajo preclínico al ensayo iniciado por el investigador MOON en China. Doce pacientes con RP avanzado, que abarca múltiples mutaciones genéticas, recibieron una dosis única de ZM-02 y mostraron mejoras clínicamente significativas en la visión funcional. Siete de los nueve pacientes tratados con la terapia activa pudieron navegar en ambientes con poca luz de manera más efectiva, y algunos incluso recuperaron la capacidad de percibir colores, una novedad en la terapia optogenética en humanos. El tratamiento fue bien tolerado, sin eventos adversos graves atribuidos a ZM-02, lo que destaca tanto la seguridad como la eficacia potencial del enfoque.
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Estos avances también fueron duraderos y persistieron durante 52 semanas después de una única inyección intravítrea. Para muchos participantes, la mejora les cambió la vida. Varios pudieron reanudar las actividades diarias que habían abandonado durante mucho tiempo, como andar en bicicleta y navegar de forma independiente en entornos familiares y desconocidos.
«La RP avanzada es una enfermedad en la que las terapias genéticas específicas a menudo fallan debido a una pérdida casi completa de los fotorreceptores», afirmó en el comunicado de prensa Yin Shen, fundador y director ejecutivo de Zhongmou. «ZM-02 aborda directamente esta necesidad insatisfecha al evitar los fotorreceptores degenerados y reactivar los circuitos retinianos internos residuales. En ATC 2025, presentamos evidencia convincente de pacientes que pasan de una ceguera total a una visión funcional, recuperan la capacidad de navegar en entornos cotidianos e incluso regresan de manera segura a actividades como andar en bicicleta sin el uso de dispositivos externos para una posible redefinición. RP en etapa tardía».
Tras estos resultados, la FDA aprobó su solicitud IND para el ensayo PRISM, un estudio multinacional, aleatorizado, con enmascaramiento simple y controlado con placebo de ZM-02. Esta autorización convierte a ZM-02 en la primera terapia génica optogenética originada en China en recibir la aprobación del IND de EE. UU., lo que coloca a Zhongmou entre un grupo selecto de líderes mundiales que avanzan en la próxima ola de medicina optogenética.
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Más allá de ZM-02, Zhongmou está desarrollando una amplia cartera de terapias genéticas y optogenéticas destinadas a tratar una variedad de enfermedades de la retina hereditarias y adquiridas. Sus programas incluyen ZM-01 para la retinosquisis ligada al cromosoma X, ZM-08 para la degeneración macular seca relacionada con la edad y terapias adicionales basadas en AAV y opsina dirigidas a otras afecciones de la retina.
Una nueva ola de terapias independientes de las mutaciones para la enfermedad de la retina
Aunque Zhongmou es la primera terapia optogenética china que recibe la aprobación de la FDA, está lejos de ser la única empresa que desarrolla este tipo de tratamientos. Un creciente ecosistema de empresas de biotecnología está buscando terapias independientes de las mutaciones para la degeneración de la retina, cada una con su propio enfoque.
Este año, Nanoscope Therapeutics presentó una Solicitud de Licencia de Productos Biológicos (BLA) a la FDA para su propia terapia génica optogenética, MCO-010, dirigida a la pérdida grave de visión debido a la RP. La terapia introduce una opsina (MCO) multicaracterística patentada, que permite una activación robusta de las células de la retina, permitiendo que las señales visuales eviten los fotorreceptores degenerados y lleguen al cerebro.
En su ensayo RESTORE de fase 2b, siete de 18 pacientes tratados con MCO-010 mostraron mejoras clínicamente significativas en la semana 52, aumentando a 10 de 18 pacientes en la semana 76. El estudio EXTEND posterior confirmó la durabilidad de la respuesta durante cinco años, sin que se informaran efectos adversos graves, lo que demuestra seguridad y eficacia a largo plazo. La misma terapia también se está probando en la enfermedad de Stargardt.
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BlueRock Therapeutics está adoptando un enfoque diferente, utilizando reemplazo celular en lugar de terapia génica. Su programa OpCT-001 es el primer ensayo clínico que prueba células fotorreceptoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para trastornos hereditarios de la retina, incluida la RP y la distrofia de conos y bastones. El ensayo CLARICO es un estudio multisitio de dos partes, el primero en humanos, diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia temprana en hasta 54 adultos. La Fase 1 se centra en la seguridad con un diseño de aumento de dosis, mientras que la Fase 2 evaluará los efectos sobre la función visual, la visión funcional y los injertos anatómicos. El primer paciente fue tratado a principios de julio de 2025, lo que marcó el inicio oficial del ensayo CLARICO y la primera administración clínica de una terapia con células fotorreceptoras derivadas de iPSC.
Ocugen también está desarrollando una terapia genética independiente para la RP y recibió la autorización de la FDA en 2024 para lanzar su ensayo de fase 3 liMeliGhT de OCU400. OCU400 es una terapia AAV subretiniana única que administra un gen receptor de hormona nuclear. La terapia está diseñada para regular múltiples procesos retinianos, incluido el desarrollo de fotorreceptores, el metabolismo, la fototransducción, la inflamación y la supervivencia celular, lo que puede beneficiar a los pacientes independientemente de la mutación específica que cause la enfermedad. El estudio inscribirá a unos 150 participantes en 15 sitios de EE. UU., y un brazo se centrará en personas con la mutación del gen RHO (rodopsina) y otro en aquellos con cualquier mutación relacionada con RP.
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Ocugen también está avanzando en dos programas de Fase 1/2 utilizando estrategias de genes modificadores similares: OCU410 para la atrofia geográfica y OCU410ST para la enfermedad de Stargardt.
Durante décadas, las personas con RP han tenido poco más que paciencia para guiarlos a través de su visión que se desvanece. Luxturna ofreció una idea de lo que la terapia génica podría lograr, pero sólo para unos pocos. Ahora, una nueva generación de terapias optogenéticas, celulares y basadas en genes está ampliando esa promesa, trasladando el campo de soluciones raras y específicas para mutaciones a tratamientos que podrían llegar a muchos más pacientes.
