La terapia intratumoral es prometedora en el tratamiento de lesiones de cáncer de mama metastásico

El cáncer metastásico que se ha diseminado al hueso es una de las complicaciones más dolorosas y que altera la vida de los pacientes. Las lesiones óseas líticas debilitan el esqueleto, aumentan el riesgo de fracturas y, a menudo, causan dolor intenso y reducen la movilidad. A pesar de su prevalencia, el estándar de atención actual sigue siendo en gran medida paliativo y ofrece un alivio temporal de los síntomas pero no una reparación real del daño óseo subyacente.

fuego habló con Joe C. Loy, director ejecutivo de Zetagen Therapeutics, sobre una nueva clase de terapias locales diseñadas no solo para detener la actividad tumoral en huesos y tejidos blandos, sino también para regenerar huesos sanos. Los primeros resultados clínicos, incluidas respuestas completas y evidencia de regeneración ósea en lesiones de cáncer de mama metastásico, sugieren que este enfoque podría representar un cambio importante en la forma en que se trata la enfermedad metastásica.

¿Qué diferencia el enfoque de Zetagen para el tratamiento de lesiones metastásicas y de tejidos blandos de otras terapias?

Nuestro enfoque es diferente porque administramos nuestras terapias directamente al tumor mismo, lo que permite una actividad tumoricida directa en el sitio de la neoplasia maligna. Este enfoque evita el metabolismo hepático de primer paso, que normalmente reduce la biodisponibilidad del fármaco y obliga a las terapias sistémicas convencionales a dosificarse en niveles más altos. Como resultado, los agentes tradicionales a menudo producen una exposición residual que contribuye a toxicidades no deseadas, como trastornos gastrointestinales y deficiencias inmunes como diarrea, náuseas y neutropenia.

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Otra ventaja es la sencillez del procedimiento. Se realiza bajo sedación, dura menos de 30 minutos y hasta el momento no hemos observado ningún efecto adverso relacionado con la inyección. Es una intervención muy controlada y predecible.

Quizás lo más importante es que durante el curso de nuestra investigación identificamos una nueva vía molecular asociada con la interacción molécula pequeña-receptor a la que nos dirigimos. Este receptor nuclear está altamente conservado entre las especies, con una divergencia evolutiva mínima a lo largo de millones de años. En consecuencia, nuestro vivo Los modelos recapitulan detalladamente la biología humana, proporcionando un alto grado de previsibilidad traslacional desde la dosificación preclínica hasta la aplicación clínica, lo que describimos como una verdadera ventaja «de laboratorio a cabecera».

Esta combinación de administración dirigida, toxicidad sistémica reducida y una sólida comprensión mecanicista no solo beneficia a los pacientes, sino que también acelera la eficiencia general del proceso de desarrollo de fármacos.

¿Cómo funciona su plataforma a nivel molecular o celular?

Cada una de nuestras terapias, primeras en su tipo, ZetaMet (Zeta-BC-003), ZetaMast (Zeta-MBC-005) y ZetaPrime (Zeta-PBC-007), utiliza un sistema portador patentado diseñado específicamente para el entorno anatómico en el que se administran. Estos vehículos permiten la liberación controlada y la solubilización de compuestos activos manteniendo la bioadhesión, optimizando así la biodisponibilidad local.

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Aunque cada fármaco utiliza diferentes vehículos y moléculas pequeñas, comparten características farmacológicas críticas que contribuyen a respuestas terapéuticas consistentes. Cada terapia incorpora la misma pequeña molécula que se une selectivamente al OGFR (receptor del factor de crecimiento opioide), proporcionando un efecto terapéutico predecible y reproducible en todas las indicaciones.

A nivel molecular, una vez que la pequeña molécula se inyecta directamente en el microambiente del tumor, se dirige directamente al OGFR y desencadena una nueva vía reguladora. La interacción funciona casi como un «termostato» terapéutico. Ajustando la concentración de la molécula, hemos aprendido que podemos modular la actividad del OGFR, aumentando o disminuyendo la respuesta biológica para conseguir el resultado deseado.

ZetaMet logró respuestas completas en todas las lesiones óseas de cáncer de mama metastásico tratadas en su ensayo de fase 2a. ¿Puedes describir cómo detiene la actividad tumoral y regenera el hueso?

En el caso de ZetaMet, esta cascada induce la regulación transcripcional de la vía p21, que suprime la actividad de los osteoclastos, las células que descomponen el hueso, deteniendo el proceso osteolítico destructivo causado por las células de cáncer de mama metastásico. Al mismo tiempo, estimula los osteoblastos, las células encargadas de la construcción del hueso, lo que favorece la formación de nuevo hueso trabecular.

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Esta modulación dual (inhibición de los osteoclastos y estimulación de los osteoblastos), en paralelo con los efectos tumoricidas, detiene la actividad tumoral y posiblemente la recurrencia, al tiempo que reduce el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), incluidas las fracturas patológicas. Los datos publicados demuestran que la mitigación de los ERE está directamente relacionada con una mejor calidad de vida y supervivencia general (SG), lo que subraya la importancia clínica de este enfoque terapéutico.

El ensayo demostró que las lesiones tratadas y las lesiones cercanas no tratadas dentro del mismo hueso espinal respondieron. ¿Cómo funciona la terapia más allá del lugar de la inyección?

Primero observamos evidencia de este fenómeno, que llamamos «difusión terapéutica», en el tratamiento de un paciente bajo uso compasivo. Posteriormente se publicó el informe de su caso, que incluye un seguimiento de dos años que demuestra un beneficio sostenido.

Se obtuvo confirmación adicional durante nuestro estudio de fase 2a en la Universidad de Columbia Británica. En múltiples casos, cuando se trató una lesión dentro del mismo hueso espinal o cuerpo vertebral, documentamos consistentemente una respuesta completa en lesiones adyacentes no tratadas dentro del mismo cuerpo vertebral.

Creemos que esto sucede debido a la estructura vascular del hueso cortical y esponjoso, que permite que el efecto del fármaco se propague localmente. Lo interesante es que esta actividad parece permanecer dentro del propio hueso, maximizando el beneficio terapéutico y minimizando la exposición sistémica.

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ZetaMet se administra a través de un portador de liberación controlada patentado. ¿Puede explicar por qué este método de administración es importante para la eficacia y la seguridad?

Para los pacientes, esto significa menos dolor, menos eventos relacionados con el esqueleto y un menor riesgo de recurrencia local del tumor. Al preservar la estructura y función ósea, también vemos el potencial de mejorar la calidad de vida y, en última instancia, la supervivencia general.
– Joe C. Loy, Terapéutica Zetagen

El portador patentado de ZetaMet nos permite administrar la terapia directamente al sitio del tumor, maximizando la disponibilidad local del fármaco. Esta administración dirigida mejora la eficacia de la terapia al evitar que el cáncer destruya el hueso y promueva el crecimiento de hueso nuevo.

Para los pacientes, esto significa menos dolor, menos ERE y un menor riesgo de recurrencia local del tumor. Al preservar la estructura y función ósea, también vemos el potencial de mejorar la calidad de vida y, en última instancia, la SG. Básicamente, el portador nos permite centrar la terapia donde más se necesita, mientras minimiza la exposición del resto del cuerpo, lo que ayuda a mantenerla segura y bien tolerada.

ZetaMet-P y ZetaMAST amplían su plataforma a las metástasis de próstata y hígado. ¿En qué se parecen o se diferencian estas terapias en su enfoque en comparación con ZetaMet?

Tanto ZetaMet-P (Zeta-PC-004) como ZetaMAST utilizan administración intratumoral y comparten una de las mismas moléculas pequeñas que se dirigen al OGFR, un receptor nuclear conservado, por lo que se basan en la misma ciencia básica que ZetaMet.

Más allá de eso, cada terapia se adapta al tejido específico que trata. Utilizan portadores patentados diseñados para el entorno único de la próstata o el hígado, lo que garantiza que el medicamento permanezca donde se necesita y se libere de manera efectiva. Cada formulación también incluye compuestos de apoyo que trabajan juntos para mejorar objetivos terapéuticos específicos.

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En este momento, hemos detenido temporalmente el desarrollo de ZetaMet-P para centrarnos en avanzar en el programa de cáncer de mama, pero una vez finalizado, planeamos reanudar el trabajo en ZetaMet-P y explorar otras indicaciones en las que nuestro enfoque podría tener un impacto significativo, como el cáncer de pulmón y el glioblastoma.

¿Existen poblaciones de pacientes o tipos de tumores específicos que cree que podrían beneficiarse más de sus terapias y por qué?

Sí Con ZetaMet, hemos visto resultados consistentes tanto en pacientes de uso compasivo como en nuestro ensayo de Fase 2a en múltiples subtipos de cáncer de mama, incluido el receptor hormonal positivo (HR+), el triple negativo y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano positivo (HER2+). Los pacientes demostraron cese de la actividad tumoral, ausencia de ERE y evidencia de diseminación terapéutica, lo que resultó en una respuesta completa.

ZetaMast está diseñado específicamente para el cáncer de mama triple negativo, un subtipo particularmente agresivo que a menudo se propaga al hígado. Su entrega dirigida y su transportista patentado ayudan a maximizar la efectividad de este grupo de alto riesgo.

ZetaPrime está destinado al cáncer de mama primario HR+ como terapia neoadyuvante. Administrado localmente a través de un portador lipídico especializado similar a un hidrogel, permite la liberación controlada de nuestra pequeña molécula y potencialmente otras terapias compatibles. Diseñado para la solubilidad en el tejido adiposo, ZetaPrime es un enfoque intratumoral que cambia el paradigma de la terapia adyuvante dirigida al cáncer de mama primario, con el objetivo de mitigar los efectos no deseados, reducir la necesidad de lumpectomías y mastectomías, posponer la exposición a la radiación y mejorar la supervivencia de los pacientes.