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Considerados los primeros datos clínicos de un tratamiento regulador genético selectivo de tipo celular por única vez en el síndrome de Down, la investigación presentada incluyó a 19 pacientes que habían recibido una dosis única de ETX101 en 4 niveles de dosis el 10 de noviembre de 2025. Los datos de seguridad estaban disponibles para todos los participantes (n = 19), mientras que las medidas de eficacia estaban disponibles (Vineland = 463, Baynley-163) 10) para los niveles de dosis (DL) 1-3 y en la semana 52. (n = 4) para DL1 y DL2. La mediana de edad en el momento de la administración fue de 24 meses, una edad asociada con una mayor carga de convulsiones, y los participantes recibieron de 2 a 4 medicamentos anticonvulsivos (ASM), incluida fenfluramina en el 36,8% de los casos.
En la semana 32, los investigadores observaron un efecto dependiente de la dosis en la frecuencia media mensual de las convulsiones (MCSF), con una reducción sustancial media del 78 % en DL3 (n = 3). En particular, el tratamiento con ETX101 resultó en una reducción de la gravedad de las convulsiones, el uso de medicamentos de rescate y las hospitalizaciones incluso en dosis más bajas.
En cuanto al efecto sobre la reducción de las convulsiones, dijo el investigador principal, Joseph Sullivan, MD Neurología en vivo® que «Esto resalta el potencial de un efecto único con durabilidad durante ese período de tiempo. En términos del nivel de dosis 4, ha habido pacientes que han recibido esa dosis, pero aún no tenemos la señal de eficacia a largo plazo para esos pacientes, por lo que esperamos que llegue a principios del próximo año».
ETX101 utiliza una cápside de virus adenoasociado (AAV) clínicamente validada que se ha utilizado ampliamente en ensayos clínicos para trastornos del sistema nervioso central. La terapia génica, que actualmente se está estudiando en tres ensayos de fase 1/2, se administra mediante una infusión ICV, lo que mejora aún más la administración del fármaco a estructuras cerebrales clave que son críticas para las convulsiones y la neurocognición. Para este fármaco, AAV9 ingresa a la célula mediante endocitosis de manera mediada por receptor para administrar el transgén terapéutico, que existe predominantemente como un episoma no replicativo.
Sullivan, director del Centro de Epilepsia Pediátrica de la UCSF, añadió: «Una ventaja clave de esta terapia es que es específica de las células: el objetivo es aumentar la producción de SCN1A específicamente en las interneuronas GABAérgicas inhibidoras que impulsan la biología subyacente del síndrome de Dravet».
Los ensayos de fase 1/2 POLARIS incluyen ENDEAVOUR (NCT05419492), WAYFINDER (NCT06112275) y EXPEDITION (NCT06283212), todos los cuales son de etiqueta abierta y de naturaleza escalada. En estos ensayos, los pacientes elegibles tienen entre 6 meses y 7 años de edad, tienen una pérdida de función prevista, patógenos o patógenos probables. SCN1A variante, experimentó su primera convulsión entre los 3 y 15 meses de edad y actualmente está tomando medicamentos anticonvulsivos estándar.
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La seguridad, una pieza importante del rompecabezas de las terapias génicas, también resultó tranquilizadora para ETX101. En total, se registraron 23 eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) en 9 pacientes, incluida neutropenia transitoria, trombocitopenia y niveles séricos elevados de ALT, AST, GGT y LDH. Los TEAE relacionados con el tratamiento más comunes fueron elevaciones de transaminasas clínicamente asintomáticas en cuatro pacientes, que se resolvieron sin intervención en tres casos y con un ciclo corto de esteroides en uno. En particular, no se observaron cambios en las resonancias magnéticas del cerebro en las semanas 28 y 52, y hasta la fecha no se han informado efectos tóxicos limitantes de la dosis o TEAE graves relacionados con el tratamiento.
Aunque se trataba de un ensayo de fase 1/2 centrado principalmente en la seguridad, el estudio reveló avances clínicamente significativos en las escalas de desarrollo Vineland-3 (n = 16) y Bayley-4. En Vineland-3, los pacientes de terapia génica demostraron mejoras en varios dominios, incluida la motricidad fina, la motricidad gruesa, las relaciones interpersonales, las habilidades personales y, lo más importante, la comunicación receptiva y expresiva.
«Los avances en el desarrollo observados durante 52 semanas en la historia natural (cohortes) se lograron dentro de las primeras 16 semanas de tratamiento (con ETX101)», dijo Sullivan. «Cuando observamos la pequeña cohorte con un seguimiento de 52 semanas, hay una magnitud de cambio que nunca antes habíamos visto: mejoras dramáticas, específicamente en las áreas de comunicación expresiva y receptiva, que sabemos por muchas encuestas a cuidadores es uno de los dominios de desarrollo más importantes para estos pacientes».
Añadió: «Si no puede hablar con su hijo, o su hijo no puede comunicarse con usted, eso tiene un impacto posterior en muchas otras cosas. Nos entusiasmó ver esa magnitud de impacto. Una vez más, esto fue en pacientes que todavía estaban en algunas de estas cohortes de niveles de dosis más bajos».
Con respecto a la cognición, según lo evaluado mediante los subdominios de Bayley-4, los pacientes tratados con ETX101 de 24 meses o menos no mostraron un estancamiento temprano y, en cambio, experimentaron una tasa acelerada de adquisición de habilidades, poniéndose al día con sus pares neurotípicos y demostrando un desarrollo sostenido a lo largo del tiempo. En ENVISION, la cognición fue el único dominio de Bayley que disminuyó significativamente durante un año en participantes de 24 meses o menos, lo que subraya su importancia como marcador temprano y prioridad para una intervención específica. En particular, hubo un paciente en DL1 que mostró un desarrollo neurotípico sostenido durante 52 semanas de tratamiento, lo que contrasta el curso típico de los pacientes con síndrome de Down.
REFERENCIAS
1. Sullivan J, Scheffer IE, Howell KB y col. Resultados provisionales de seguridad y eficacia preliminares de la fase 1/2 del programa POLARIS de ETX101, una terapia reguladora genética única, en niños pequeños con síndrome de Dravet. Presentado en: Reunión Anual de AES 2025; 5 al 9 de diciembre; Atlanta, Georgia. RESUMEN 1.308.
