La señalización del intestino al cerebro frena el apetito por proteínas después de una enfermedad, según encuentran investigadores

Cuando enfermamos, de gripe, por ejemplo, o de neumonía, puede haber un periodo en el que los síntomas principales de nuestra enfermedad se han resuelto, pero todavía no nos sentimos bien.

«Aunque esto es común, no existe una manera real de cuantificar lo que está sucediendo», dice Nikolai Jaschke, MD, Ph.D., quien recientemente completó una beca postdoctoral en la Facultad de Medicina de Yale (YSM) en el laboratorio de Andrew Wang, MD, Ph.D., profesor asociado de medicina interna (reumatología). «Y, lamentablemente, carecemos de herramientas terapéuticas para ayudar a las personas en esta afección».

Jaschke notó esto mientras cuidaba a pacientes que se recuperaban de enfermedades agudas, y cuando se unió al laboratorio de Wang, comenzó a estudiar lo que sucede en el cuerpo durante la recuperación. A través de este trabajo, Jaschke, Wang y sus colegas descubrieron una vía de señalización del intestino al cerebro en ratones que restringe el apetito, específicamente de proteínas, durante la recuperación. Publicaron sus hallazgos el 4 de noviembre. celúla.

«La esperanza es que en el futuro podamos desarrollar enfoques terapéuticos para apoyar el proceso de recuperación», dice Jaschke, coautor del estudio y ahora investigador principal y médico en el Centro de Inmunología Traslacional de Hamburgo y el Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf en Alemania.

La reducción del apetito proteico está relacionada con el amoníaco.

Muchas personas experimentan pérdida de apetito cuando están enfermas y, al consumir menos alimentos, sus cuerpos comienzan a descomponer moléculas como las proteínas para obtener energía. Esto se conoce como estado catabólico y es donde los investigadores comenzaron su trabajo.

Ofrecieron a ratones que se encontraban en estado catabólico una de tres dietas, cada una de las cuales tenía la misma cantidad de calorías y micronutrientes, pero diferentes macronutrientes: proteínas, carbohidratos o grasas. Los ratones que recibieron una dieta alta en carbohidratos y grasas comieron las cantidades esperadas, pero aquellos que recibieron una dieta alta en proteínas comieron significativamente menos que los ratones que no estaban en un estado catabólico.

Utilizando varios enfoques experimentales, Jaschke y sus colegas descubrieron que los ratones que se recuperaban de estados catabólicos mostraban una aversión excepcionalmente fuerte a los alimentos ricos en proteínas.

Las proteínas están compuestas de aminoácidos, por lo que los investigadores probaron 20 aminoácidos diferentes para ver si alguno (o todos) conduciría a la misma reducción en la ingesta de alimentos. Descubrieron que sólo producían tres: glutamina, lisina y treonina. Cuando se les alimentó con alimentos sin estos tres aminoácidos, los ratones catabólicos comieron bien.

Esto llevó a los investigadores a preguntarse qué tenían de especial estos tres aminoácidos, y fue en esa época cuando Jaschke descubrió algo que ayudó a responder esa pregunta.

«Les estaba dando a los ratones una dieta alta en proteínas durante un período de tiempo más largo para ver si su apetito cambiaba con el tiempo, y lo hicieron. Los ratones aumentaron lentamente la cantidad que comían», dice Jaschke. «Pero luego me di cuenta de que la cama de su jaula estaba muy mojada y pensé que sus botellas de agua estaban goteando. Resultó ser orina y los ratones orinaban más de 10 veces más de lo habitual».

Cuando las proteínas, ya sea almacenadas en los tejidos o consumidas en la dieta, se descomponen, se genera amoníaco, que debe ser desintoxicado por el hígado y excretado por los riñones. Este proceso requiere agua y por lo tanto aumenta la micción. En conjunto, estas observaciones llevaron a la idea de que los ratones estaban ajustando su ingesta de aminoácidos en función de su capacidad para desintoxicar el amoníaco.

Luego, los investigadores examinaron si la glutamina, la lisina y la treonina producen más amoníaco que otros aminoácidos. El amoníaco es tóxico, por lo que si estos tres aminoácidos se producen en exceso, podría explicar por qué los ratones los evitan.

Los investigadores descubrieron que los tres aminoácidos de hecho conducían a niveles de amoníaco más altos que otros aminoácidos. Además, cuando aumentó su capacidad para desintoxicar el amoníaco, los ratones pudieron comer más alimentos ricos en proteínas.

«Aún no está claro por qué son más amoniagénicos, pero nuestros resultados en conjunto sugieren que esta generación de amoníaco es necesaria y suficiente para la aversión a las proteínas que observamos en ratones catabólicos», dice Jaschke.

Una mejor dieta para la recuperación

Debido a que las personas suelen comer menos mientras están enfermas, generalmente se les darán comidas ricas en proteínas si se están recuperando en un hospital para ayudar a reponer las proteínas que perdieron. Pero dos ensayos clínicos recientes encontraron que la proteína adicional durante la recuperación de una enfermedad crítica en realidad no ayudó a los resultados de los pacientes, sino que empeoró las cosas.

El nuevo estudio se realizó en ratones y los científicos dicen que se necesita más investigación para ver si estas observaciones se trasladan a los humanos. Pero los resultados del ensayo convergen con los de este estudio y sugieren que investigaciones adicionales podrían identificar una dieta de recuperación más eficaz.

Joseph Luchsinger, MD, Ph.D., coprimer autor del estudio y residente en el Programa de Capacitación en Investigación en Neurociencia de YSM, estaba interesado en este trabajo debido a las aplicaciones que vio en su campo.

«No se comprende muy bien cómo y por qué elegimos comer», afirma Luchsinger. «Y está significativamente alterado en enfermedades psiquiátricas, desde la depresión y la ansiedad hasta la anorexia, pero todavía no sabemos por qué».

Luchsinger estaba interesado en cómo los hallazgos de Jaschke podrían relacionarse con las enfermedades psiquiátricas y, en particular, con aquellas, como la anorexia, para las que actualmente no disponemos de medicamentos. Juntos, el equipo descubrió un eje de señalización desde el intestino al cerebro que regula esta falta de apetito por las proteínas después de una enfermedad.

El intestino y el cerebro se comunican para suprimir el apetito por las proteínas

Primero, los investigadores identificaron en qué parte del cuerpo se detectaba la producción de amoníaco, una parte del intestino delgado llamada duodeno, y que era detectada por un receptor particular en un tipo de célula. Cuando desarrollaron ratones sin el receptor, los animales no tenían aversión a los alimentos ricos en glutamina, lisina y treonina. Por otro lado, la activación del receptor suprimió fuertemente la ingesta de alimentos.

«Dado que se trata de un comportamiento, tiene que ser controlado de alguna manera por el cerebro, por lo que comenzamos a observar qué áreas del cerebro podrían estar involucradas», dice Luchsinger.

Encontraron dos regiones del tronco encefálico donde la activación se alineaba con la ingesta de proteínas y la producción de amoníaco: el área postrema y el núcleo del tracto solitario. Aunque se sabe que estas áreas están involucradas en la saciedad y las náuseas y ya son objetivo farmacológico de medicamentos como el supresor del apetito semaglutida (Ozempic), la pregunta sigue siendo cómo se transmite la detección de amoníaco del intestino delgado al cerebro.

Las neuronas que inervan el duodeno están ubicadas dentro de parte del nervio vago, un haz de fibras sensoriales que transporta información desde los órganos, incluido el intestino, hasta el tronco del encéfalo.

Cuando los investigadores silenciaron las neuronas que inervan el duodeno, los ratones comieron más proteínas. Los resultados indican que durante la recuperación de la enfermedad, esta señalización del intestino al cerebro es capaz de detectar el amoníaco dañino antes de que comience a circular en la sangre y suprimir el apetito por las proteínas.

Aún queda más por descubrir, dicen los investigadores. Por ejemplo, cuando contrarrestaron las diferentes partes de este sistema, los ratones nunca comieron en exceso la proteína, lo que sugiere que hay capas adicionales de regulación que identificar. Pero los hallazgos son intrigantes en varios sentidos.

«El siguiente paso es comparar diferentes dietas en diferentes estados fisiológicos y patológicos para ver si reducir la cantidad de estos tres aminoácidos podría promover la recuperación de la enfermedad», dice Jaschke. «Y esto sería relevante para las personas con trastornos del ciclo de la urea, para suprimir el apetito hiperactivo y para estimular el apetito cuando está patológicamente suprimido, como en la anorexia o la caquexia por cáncer».