Más de la mitad de los pacientes con linfoma de células B grandes (LBCL) recién diagnosticado pueden reducir o eliminar la quimioterapia con una estrategia de terapia dirigida, según datos del análisis primario del ensayo Smart Stop (NCT04978584) presentado en la
«En este estudio, mostramos resultados muy prometedores, tanto en términos de tasas de respuesta como de durabilidad de la respuesta», afirmó Jason Westin, MD, profesor del Departamento de Linfoma y Mieloma, director del Programa de Investigación Clínica sobre Linfoma, líder ejecutivo de la Línea de Servicios de Linfoma y Mieloma y jefe de Linfoma Agresivo e Indolente de la Universidad de Texas, MD.
¿Qué tan efectiva es la estrategia «inteligente» para tratar el LBCL?
En el estudio, 61 pacientes fueron tratados en ciclos de 21 días con 25 mg de lenalidomida (Revlimid) al día desde el día 1 al 10; 12 mg/kg de tafasitamab intravenoso (IV) (Monjuvi) semanalmente los días 1, 8 y 15; 375 mg/m2 de rituximab intravenoso (Rituxan) el día 1; y 100 mg de acalabrutinib oral (Calquence) dos veces al día los días 1 al 21 (LTRA). Los pacientes recibieron LTRA sólo durante los primeros 4 ciclos. Todos los pacientes continuaron el régimen LTRA durante 6 ciclos adicionales, que incluyeron 6 ciclos de CHOP si los pacientes no lograban una RC inicial (grupos B y D). En la cohorte 1, los de CR recibieron solo 2 ciclos de CHOP (grupo A); en la cohorte 2, aquellos en CR continuaron sin CHOP (grupo C).
Después de 4 ciclos del régimen LTRA, la tasa de respuesta general (TRO) fue del 90 %, incluidas tasas de respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR) del 57 % y 33 %, respectivamente. Además, la tasa de RC al final del tratamiento fue del 96,7%.
En particular, la cohorte 1 experimentó una ORR del 100 %, que incluía tasas de RC y PR del 63 % y 37 %, respectivamente. «Recuerde, estos pacientes ya tuvieron una respuesta completa al final del LTRA, por lo que la mantienen durante todo el tratamiento», dijo Westin. La cohorte 2 demostró tasas de RC y PR del 52 % y 29 %, respectivamente.
Las tasas de supervivencia libre de progresión (SSP) y supervivencia general (SG) a 2 años fueron del 86,5 % y 98,4 %, respectivamente, después de una mediana de seguimiento de 25,3 meses. «En los pacientes que recibieron ambos ciclos de CHOP, su supervivencia libre de progresión ha sido excepcional», explicó Westin.
Después de una mediana de seguimiento de 19 meses, 12 pacientes continúan teniendo una RC. Westin señaló que los 4 pacientes que progresaron lograron una respuesta completa con regímenes de quimioterapia de primera línea posteriores.
Entre aquellos que tuvieron menos de una RC después de 4 ciclos de LTRA y recibieron terapia CHOP más LTRA durante 6 ciclos, la tasa de RC fue del 92 %. «Esto es importante. Esto muestra que la falta de respuesta a la terapia objetivo no comprometió la capacidad de administrar la quimioterapia y tener un resultado prometedor», afirmó Westin.
¿Por qué centrarse en administrar primero una terapia dirigida en el LBCL recién diagnosticado?
Westin señaló que el régimen CHOP, aunque exitoso durante los últimos 50 años, no logra curar a 1 de cada 3 pacientes con LBCL recién diagnosticado. «Es un error», afirmó y añadió que el sistema de clasificación actual también es restrictivo en este ámbito de la enfermedad. «No tenemos acceso a nuestros sistemas de clasificación actuales en tiempo real para tomar decisiones de tratamiento, y también diría que tienen una utilidad limitada para determinar qué tratamiento beneficiará a qué paciente».
Sin embargo, reconoció que el problema emergente en el espacio LBCL puede ser algo bueno, ya que hay una variedad de terapias emergentes. «Tenemos un problema emergente en el linfoma de células B grandes de una increíble riqueza de nuevos agentes que están (evaluados) en (ensayos) de fase 3. Pero efectivamente, estos estudios son quimioterapia de los años 1970 versus quimioterapia de los años 1970 con un nuevo agente agregado», dijo Westin. «Pero yo diría que tenemos un desafío próximo, que me gusta llamar un caos de elección inminente. Tenemos tantos medicamentos nuevos e interesantes que muy pronto entraremos en una era (en la que) todos estos nuevos agentes grandes y prometedores en ensayos de fase 3 (se enfrentarán) con incertidumbre sobre qué paciente se beneficiará de cada terapia».
Con eso, añadió, la cuestión del papel de la quimioterapia permanece en esta era de terapias emergentes. Con este fin, los investigadores llevaron a cabo el ensayo Smart Stop, que fue diseñado para evaluar si la quimioterapia podría reducirse o eliminarse en pacientes con LBCL recién diagnosticado que responden a la terapia dirigida inicial.
¿Cómo se realizó la prueba Smart Stop?
El ensayo de fase 2, abierto y unicéntrico inscribió a pacientes con LBCL recién diagnosticado que tenían al menos 18 años de edad, un estado funcional ECOG de menos de 3 y una función adecuada de órganos y médula ósea. Los pacientes no eran elegibles si tenían afectación del sistema nervioso central con su linfoma. Los objetivos principales del estudio fueron determinar la TRO después de 4 ciclos de LTRA y CR al final de la terapia LTRA, con o sin CHOP.
La mediana de edad de los pacientes fue de 61 años (rango, 23-91). Más de la mitad de los pacientes informaron un estado funcional ECOG de 1 (56%), el 70% tenía lactato deshidrogenasa elevada, el 75% de los pacientes presentaban enfermedad en estadio III o IV y, es de destacar, el 56% tenía una puntuación del Índice de Pronóstico Internacional de 3 a 5, con el 72% de los pacientes en alto riesgo en el estudio. Además, Westin observó que había un enriquecimiento para el subtipo similar a las células B del centro germinal (GCB). «Sin embargo, más de un tercio de los pacientes tenían el subtipo GCB en este estudio, y utilizando principalmente la prueba FISH, tuvimos un 16% de pacientes con translocaciones MYC y BCL2 o BCL6, también conocidas como doble golpe».
Resultados preliminares de la Cohorte 1 (n = 30), informados previamente en la Reunión Anual de ASH de 2023,2 mostró que el 63% de los pacientes logró una RC mediante PET/CT y el 33% tenía ADN tumoral circulante indetectable mediante el ensayo PhaseED-Seq después de 4 ciclos de terapia dirigida. Además, al final del tratamiento, el 100% de los pacientes experimentó una RC.
Se recibió la mayoría de las dosis previstas de lenalidomida (88%), tafasitamab (93%) y acalabrutinib (100%). La mediana del número de ciclos de LTRA administrados fue de 10 (rango, 1 a 10).1
¿Cuál fue el perfil de seguridad del enfoque Smart Stop?
Los efectos adversos más comunes de cualquier grado fueron anemia (90%), neutropenia (87%), disminución del recuento de plaquetas (77%), fatiga (67%), erupción maculopapular (46%), transaminitis (43%), náuseas (38%), dolor de cabeza (36%), aumento de creatinina (36%), infecciones (3%) e infestaciones relacionadas (3%), estreñimiento (31%), edema (28%), neuropatía sensorial periférica (23%), infección por COVID (21%), tos (18%), mareos (16%), diarrea (15%), vómitos (15%), mucositis oral (12%) y neutropenia febril (7%).
«La estrategia inteligente de la terapia dirigida primero tiene éxito y preserva la intención curativa», afirmó Westin. «En este estudio, mostramos resultados muy prometedores, tanto en términos de tasas de respuesta como de durabilidad de la respuesta. La estrategia inteligente de la terapia dirigida mostró por primera vez que más de la mitad de los pacientes pueden reducir o eliminar la quimioterapia para el linfoma difuso de células B grandes recién diagnosticado… La estrategia inteligente, la terapia dirigida primero no afecta la respuesta a la quimioterapia. Entonces, para aquellos pacientes que no tuvieron una respuesta muy favorable o tuvieron una respuesta completa y no tuvieron una respuesta muy favorable o no tuvieron una respuesta completa y completa. resultados cuando recibieron regímenes CHOP».
¿Cuáles son los próximos pasos en esta investigación?
A continuación, Westin señaló que los investigadores planean ampliar el ensayo Smart Stop a un ensayo multisitio, así como evaluar glofitamab (Columvi), polatuzumab (Polivy) y golcadomida como una estrategia inteligente.
«También somos muy optimistas sobre el potencial de múltiples ensayos aleatorios que utilicen la estrategia inteligente de combinaciones de terapias dirigidas, ahorrando quimioterapia a aquellos que no se benefician, aleatorios frente a nuestra quimioterapia», concluyó Westin.
Divulgaciones: Westin reveló haber trabajado como consultor para Allogene Therapeutics, AbbVie/Genmab, Regeneron, Genentech/Roche, AstraZeneca, Chugai Pharma, ADC Therapeutics, Bristol Myers Squibb, Nurix, Kite/Gilead, Morphosys/Incyte, Novartis, Pfizer y Janssen. La financiación de la investigación fue proporcionada por Allogene Therapeutics, Regeneron, Genentech/Roche, AstraZeneca, ADC Therapeutics, Bristol Myers Squibb, Nurix, Kite/Gilead, Morphosys/Incyte, Novartis y Janssen.
Referencias
- Westin J, Fayad L, Steiner R, et al. Análisis primario del ensayo SMART STOP: lenalidomida, tafasitamab, rituximab y acalabrutinib solos y con quimioterapia combinada en linfoma difuso de células B grandes recién diagnosticado. sangre 2025; 146 (suplemento 1): resumen 477. doi:10.1182/blood-2025-477
- Westin J, Steiner RE, Chihara D, et al. Smart Stop: Lenalidomida, tafasitamab, rituximab y acalabrutinib solos y con quimioterapia combinada para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recién diagnosticado. sangre 2023;142(supl. 1):856. doi:10.1182/sangre-2023-180381
