Los investigadores de Cleveland Clinic Research han identificado diferentes predictores de respuesta o resistencia a diferentes tipos de terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) en personas con linfoma no Hodgkin (LNH) de células B en recaída/refractario, lo que puede conducir a una mejor personalización del tratamiento.
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Aunque la terapia de células T con CAR dirigida por CD19 ha revolucionado el tratamiento de muchos cánceres de la sangre, menos del 40% de los pacientes experimentan una remisión a largo plazo.
Los parámetros posteriores a la infusión, como la persistencia de las células T con CAR, ciertos fenotipos, la carga tumoral y el microambiente inmunológico se correlacionan con la eficacia de las células T con CAR, pero no ha habido biomarcadores basales o previos a la linfodeleción confiables para predecir la respuesta clínica.
Relevancia de firmas de proteínas únicas.
Un nuevo estudio presentado en la reunión de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) muestra que diferentes firmas de proteínas plasmáticas e inmunes basales pueden predecir la respuesta y la resistencia a las células T CAR que fueron diseñadas con 4-1BB, una molécula de señalización que activa la célula T después de unirse a la célula tumoral.
Es importante destacar que estos biomarcadores difieren de los predictores de respuesta a las células T con CAR elaborados con una molécula de señalización diferente, CD28. Algunos de estos predictores también fueron identificados en un estudio separado presentado en la reunión de ASH.
Las distinciones son importantes porque los productos de células T con CAR disponibles comercialmente para el LNH de células B difieren en las moléculas de activación utilizadas en sus procesos de fabricación. Axicabtagene ciloleucel incorpora un dominio coestimulador CD28, mientras que tisagenlecleucel y lisocabtagenemaraleucel están diseñados utilizando un dominio coestimulador 4-1BB.
En general, CD28 proporciona una activación más fuerte y rápida, lo que resulta en una proliferación rápida, pero con un poco más de toxicidad, mientras que 4-1BB es más lento y proporciona células CAR T más duraderas y resistentes con menos toxicidad. La elección de qué producto utilizar en un paciente determinado se basa actualmente en estas propiedades, junto con las características clínicas.
«Hemos confirmado que un subconjunto particular de células T presentes en el material de partida es muy importante para el resultado terapéutico. Sugiere que podemos preseleccionar las células que se predice que impulsarán la respuesta. Podemos aislarlas y mejorar las respuestas», dijo el investigador principal J. Joseph Melenhorst, PhD, director de Terapia Celular y Profesor de Medicina en la Clínica de Inmuno-Ingeniería de Clerveland College.
Predictores variables de respuesta entre diferentes productos de células CAR T
«Hasta ahora, no estaba claro que las razones del fracaso o la respuesta a la terapia con células T con CAR difieren entre los diferentes tipos de células T con CAR», dice el coinvestigador del estudio, Paolo Caimi, MD, director asociado de trasplante de médula ósea para terapia celular. En el futuro, esperamos utilizar esta información para ayudar a personalizar mejor la elección del tratamiento para un paciente determinado».
En un ensayo clínico de fase 1, 26 pacientes con LNH de células B en recaída/refractario recibieron células T con CAR CD19 diseñadas con 4-1BB. De ellos, 19 pacientes lograron la remisión completa a los seis meses, mientras que tres lograron la remisión parcial. Los que respondieron mostraron una frecuencia significativamente mayor de células T de memoria temprana, mientras que los que no respondieron tenían proporciones más altas de memoria efectora y células efectoras terminales.
De acuerdo con hallazgos previos en la leucemia linfoblástica aguda de células B, las células T con función tipo 2 se enriquecieron significativamente en los respondedores. Este fue el primer hallazgo de este tipo en la NHL.
Al mismo tiempo, las células T reguladoras se redujeron en los que no respondieron. El análisis proteómico al inicio y después de la infusión también identificó diferencias entre los que respondieron y los que no respondieron.
En un estudio separado que involucró a 60 pacientes que recibieron tratamiento previo intensivo por linfoma de células B grandes, recibieron axicabtagene ciloleucel. A los seis meses, la tasa de respuesta general fue del 56,7% y la tasa de respuesta completa fue del 57,6%. Se descubrió que una firma específica de células T CD8+ de memoria central predice fuertemente la resistencia a la terapia con células T con CAR basada en CD28 en el LNH, lo que contradice la idea anterior de que las células T de memoria siempre son beneficiosas en la terapia con células T con CAR.
En los que no responden, las células T CD8+ previas a la infusión muestran polarización tipo 2, que se cree que refleja una adaptación impulsada por el tumor que altera la citotoxicidad. Esto contrasta con los hallazgos anteriores del grupo en el producto de células T con CAR 4-1BB tisagenlecleucel en leucemias, donde la función de la memoria y las células T con CAR tipo 2 son necesarias para su eficacia y persistencia a largo plazo.
«Los biomarcadores no podrían ser más diferentes entre los dos tipos de CAR T», afirma el Dr. Melenhorst. «Ahora creemos que la identificación temprana de estos fenotipos en la leucoféresis puede permitir una mejor estratificación de los pacientes y guiar el uso de productos alternativos para maximizar el éxito terapéutico».
Bajo el liderazgo del Dr. Melenhorst, Cleveland Clinic Research está estableciendo un centro interno de fabricación en el punto de atención para la terapia de células T con CAR. El centro recibió aprobación para construir una instalación de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) necesaria para desarrollar y procesar productos celulares, que se utilizarán en futuros ensayos clínicos. «Nuestro siguiente paso es utilizar nuestros hallazgos para producir células T CAR más eficaces», afirma el Dr. Melenhorst.
