Un hito en la medicina
En un avance histórico para la medicina genómica, el bebé KJ, que nació con el trastorno metabólico ultra raro y potencialmente mortal, la deficiencia de CPS1, se ha convertido en el primer paciente en el mundo en recibir una terapia de edición de bases CRISPR adaptada a su mutación genética única. El tratamiento, desarrollado por investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) en colaboración con Penn Medicine y otros socios, proporciona un poderoso ejemplo del mundo real de terapia genética «N de 1».
La deficiencia de CPS1 es un trastorno del ciclo de la urea que impide que el hígado convierta el amoníaco, producido durante la descomposición normal de las proteínas, en urea para una excreción segura. En los recién nacidos afectados, el amoníaco alcanza niveles tóxicos, que a menudo causan daño cerebral irreversible o la muerte. Alrededor del 50% de los bebés con la forma más grave de inicio neonatal mueren a temprana edad. Los supervivientes afectados suelen afrontar un deterioro neurológico profundo y el trasplante de hígado es la única opción curativa hasta la fecha.
KJ fue diagnosticado a los pocos días de nacer tras una crisis metabólica. La secuenciación genética confirmó un patógeno CPS1 variante Dado que la atención convencional ofrece perspectivas limitadas y el bebé es demasiado pequeño para un trasplante, lo que lleva a los médicos a embarcarse en un viaje para descubrir una solución alternativa.
Del diagnóstico a la terapia en meses
Sorprendentemente, en sólo seis meses después del diagnóstico, el equipo de investigación diseñó, probó, fabricó y obtuvo la aprobación regulatoria para una terapia de edición de bases CRISPR específica para la mutación de KJ.
La carga útil terapéutica se empaquetó en nanopartículas lipídicas (LNP) para facilitar su llegada al hígado. El 25 de febrero de 2025, cuando KJ tenía unos siete meses, recibió su primera infusión. Seguido de dosis adicionales en marzo y abril.
Los primeros resultados son prometedores
Según informes clínicos, KJ toleró todas las dosis sin efectos adversos graves. A las siete semanas de la infusión inicial, pudo tolerar el aumento de proteínas en su dieta y su dosis de medicamento para eliminar nitrógeno se redujo a la mitad. Estas mejoras metabólicas persistieron incluso durante enfermedades virales, episodios que anteriormente podrían haber desencadenado peligrosos picos de amoníaco.
A mediados de 2025, KJ había sido dado de alta del hospital y estaba «prosperando», según su equipo de atención. Los padres y los médicos describieron que alcanzó hitos del desarrollo que antes se consideraban improbables en casos tan graves.
¿Qué significa esto para el tratamiento de enfermedades raras?
Hasta ahora, las terapias genéticas generalmente se han dirigido a afecciones compartidas por muchos pacientes, lo que permite economías de escala. Sin embargo, la mayoría de los trastornos genéticos son raros o ultra raros y a menudo implican mutaciones «privadas» únicas. El caso de KJ demuestra que con la tecnología moderna de edición de bases, la administración de nanopartículas lipídicas y el rápido desarrollo, son factibles terapias verdaderamente personalizadas para un solo paciente.
Los investigadores involucrados en el caso ahora se refieren a este tratamiento como un «modelo» y se espera que se puedan adaptar rápidamente terapias similares diseñadas para otras enfermedades genéticas o metabólicas raras.
Optimismo cauteloso y el camino a seguir
Si bien los resultados hasta ahora son innegablemente alentadores, los expertos enfatizan que el seguimiento a largo plazo sigue siendo esencial para monitorear la durabilidad, la seguridad y los resultados del desarrollo neurológico de la corrección genética. Los desafíos éticos, regulatorios y de fabricación que plantea la ampliación de las terapias personalizadas siguen siendo sustanciales.
Sin embargo, la historia de KJ señala un cambio de paradigma: de «una talla única» a «una talla única». Para los pacientes con trastornos genéticos raros y mortales, la terapia CRISPR hecha a medida ahora puede ofrecerles la vida real.
referencia
Musunuru K et al. Edición de genes in vivo específica del paciente para tratar una enfermedad genética rara. N Inglés J Med. 2025;392(22):2235-43.
