En CLL, las nuevas terapias ofrecen potencial para enfoques personalizados

el tratamiento de leucemia linfocítica crónica (CLL) ha evolucionado dramáticamente durante la última década, con el desarrollo de terapias orales dirigidas. Un nuevo artículo de revisión dice que el panorama del tratamiento seguirá evolucionando a medida que se desarrollen terapias más nuevas que podrían acercar a los científicos a una cura difícil de alcanzar.

Los autores del estudio exploraron los últimos avances en el tratamiento de la LLC en una revisión. publicado el mes pasado en el Revista de medicina clínica.¹

Observaron que el tratamiento estándar para la LLC progresiva y sintomática había sido durante mucho tiempo la quimioinmunoterapia con fármacos citotóxicos y anticuerpos monoclonales CD20. Sin embargo, no todos los pacientes se benefician por igual de estos regímenes. un estudio encontraron que la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) después del tratamiento con el régimen FCR de fludarabina con ciclofosfamida y rituximab (Rituxan) fue de 14,6 años en pacientes con la mutación. Aunque IGHV sólo 4,2 años para aquellos sin la mutación IGHV.² Y si bien la FCR funciona bien en un subconjunto de pacientes, también crea un pequeño riesgo de desarrollar síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda.¹

Por estas y otras razones, las terapias orales dirigidas como los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTKis) y el inhibidor de BCL-2 venetoclax (Venclexta; Abbvie y Genentech) se han convertido en terapias estándar de primera línea.

Sin embargo, la LLC sigue siendo incurable, lo que lleva a los científicos a desarrollar una serie de nuevas terapias y estrategias de tratamiento.

Entre ellos se encuentran los BTK de nueva generación. Los autores observaron que los BTK covalentes han logrado resultados superiores a los CIT, pero su uso está limitado por la toxicidad cardiovascular y otros eventos adversos. Se ha descubierto que algunos BTK de segunda generación, incluidos acalabrutinib (Calquence; AstraZeneca) y zanubrutinib (Brukinsa; BeOne), tienen tasas más bajas de ciertos eventos adversos cardíacos en comparación con los BTK de primera generación.

Los BTK no covalentes como pirtobrutinib (Jaypirca; Eli Lilly) y nemtabrutinib se encuentran entre otra ola de BTK que se están evaluando para el tratamiento de la LLC.

A diferencia de los BTKis covalentes, «no dependen de la unión al residuo C481, lo que les permite conservar la actividad en pacientes que han desarrollado resistencia debido a las mutaciones C481», escribieron los autores.

Mientras tanto, los inhibidores de BCL-2 y los degradadores de BTK de próxima generación se han mostrado prometedores en los primeros ensayos clínicos, dijeron los autores. Entre los inhibidores de BCL-2 de segunda generación que se están investigando se encuentra el sonrotoclax, señalaron.

«Sonrotoclax es un inhibidor de BCL-2 más sensible y farmacológicamente más potente que venetoclax», señalaron los autores. “Además, tiene una vida media más corta y no se acumula en el organismo observado.

Se han aprobado activadores de células T biespecíficos en otras neoplasias malignas y se están investigando varios anticuerpos biespecíficos dirigidos a CD3 y CD20 en la LLC, con más de 10 ensayos de investigación en curso. Sin embargo, los autores advirtieron que el uso de estos fármacos en la LLC «sigue siendo experimental».

Otros enfoques inmunoterapéuticos, como las terapias con células T con receptores de antígenos quiméricos, también son muy prometedores, dijeron los autores.

Los investigadores también discutieron el potencial de las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) como tratamiento para la LLC o recaída. Sin embargo, dijeron que su papel potencial sigue siendo cuestionable, en parte debido a su alta toxicidad.

Los autores señalaron que una consecuencia adicional del desarrollo de tantas terapias nuevas es que ahora es posible prolongar la supervivencia utilizando estrategias de tratamiento guiadas por una enfermedad residual mínima (ERM) de tiempo limitado. Sin embargo, agregaron que la resistencia a las enfermedades, y en particular los pacientes doblemente refractarios, son desafíos clínicos emergentes.

Dijeron que el tratamiento futuro de la LLC se basará cada vez más en regímenes de tratamiento personalizados, teniendo en cuenta los biomarcadores genéticos y moleculares, el estado de la ERM y los perfiles de riesgo individuales.

«Aunque la cura sigue fuera de nuestro alcance, el rápido desarrollo de nuevos agentes acerca el campo al logro de una remisión duradera y sin tratamiento en muchos pacientes», concluyeron.

Referencias

1. Robak t, skierka-jażwska e, puła, Robak p, puła b. El desarrollo de nuevas terapias para la leucemia linfocítica crónica en la era de los tambores dirigidos. J Clin Med. 2025;14(22):8247. Publicado el 20 de noviembre de 2025. doi:10.3390/jcm14228247

2. Thompson PA, Bazinet A, Wierda WG, et al. Remisiones sostenidas en CLL después del tratamiento de primera línea con FCR con seguimiento a muy largo plazo. sangre. 2023;142(21):1784-1788. doi:10.1182/sangre.2023020158