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Estrategia de tratamiento
Panaccione y Afzali comenzaron discutiendo las ventajas de mantener a los pacientes con enfermedad de Crohn con una sola terapia. Los pacientes pasan de un tratamiento a otro si dejan de responder a un tratamiento o si existen problemas de seguridad, anotó Afzali. Sin embargo, rotar rutinariamente el medicamento no es una buena idea, dijo, porque puede afectar la efectividad y la duración de la respuesta. Panaccione dijo que el cambio de rutina puede limitar las opciones de tratamiento si es necesario. También discutieron las barreras de entrada. Afzali señaló que la terapia escalonada es un problema. «Es bastante difícil porque seguimos tratando con pagadores y compañías de seguros que exigen terapia de primer fallo o de transferencia», afirmó. Panaccione dijo que estos requisitos afectan la toma de decisiones compartida entre médicos y pacientes y la autonomía del proveedor de atención médica.
Mecanismos de acción
Afzali brindó una breve descripción de muchas de las terapias actuales para la enfermedad de Crohn. Mencionó el infliximb (vendido bajo la marca Remicade y como biosimilares de Remicade) y el adalimumab (vendido bajo la marca Humira y como biosimilares de Humira), que interrumpen los procesos inflamatorios al inhibir el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. Vedolizumab (vendido bajo la marca Entyvio) es un agente antiintegrina que es una «terapia intestinal selectiva» que bloquea el tráfico de leucocitos en el tracto intestinal, explicó. Ustekinumab (vendido bajo la marca Stelara, entre otras) se dirige a la subunidad p40 compartida por la interleucina (IL)-12 y la IL-23. Afzali también mencionó upadacitinib, un inhibidor de la Janus quinasa (JAK) que inhibe la señalización de citoquinas a través del transductor de señal JAK y activador de la vía de transcripción. Guselkumab se destaca, dijo Afzali, por tener un mecanismo de acción dual que se dirige a la subunidad p19 de IL-23, bloqueando la IL-23 y modulando la cascada inflamatoria Th17, al tiempo que reduce la expresión de CD64 en los macrófagos intestinales. Panaccione señaló que ustekinumab se desarrolló cuando se pensaba que la IL-12 era la citoquina dominante en el proceso inflamatorio que causa la enfermedad de Crohn. Sólo más tarde, dijo, se reconoció la importancia de bloquear la subunidad p40, que se comparte entre la IL-12 y la IL-23. Con las terapias anti-p19, incluido guselkumab, «creo que solo tenemos un agente anti-IL23 dirigido más», dijo Panaccione.
Diseño de prueba GALAXY
GALAXI-2 y GALAXI-3 fueron idénticos en diseño, ensayos clínicos de fase 3 en los que participaron pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. Afzali dijo que una característica importante de los ensayos fue el diseño del tratamiento, lo que significó que los pacientes permanecieran con el tratamiento al que fueron asignados inicialmente. (Los pacientes del grupo de placebo que no respondieron al tratamiento en la semana 12 fueron tratados con ustekinummab de forma ciega). Afzali también señaló que ambos ensayos tenían un comparador activo, ustekinumab, con guselkumab; pacientes inscritos que habían sido tratados previamente con un biológico; e incluyó evaluaciones endoscópicas en la semana 12 y la semana 48.
Paccione dijo que el hecho de que hubiera dos ensayos separados «nos da más confianza en los resultados» y también permitió un análisis conjunto que dio más poder estadístico a la comparación con ustekinumab. También dijo que los criterios de valoración compuestos coprimarios en la semana 12 y la semana 48, que involucraban evaluaciones clínicas y endoscópicas, eran características clave. «El éxito no se midió realmente a nivel de población, como lo hacemos habitualmente en muchos de nuestros ensayos clínicos, sino a nivel de paciente individual, y creo que eso aumenta la solidez del programa».
Los pacientes inscritos en los estudios GALAXI eran adultos con enfermedad de Crohn de moderada a grave, definida por puntuaciones del índice de actividad de la enfermedad de Crohn que oscilaban entre 220 y 450. Los participantes debían tener evidencia objetiva de inflamación activa basada en una evaluación endoscópica, con una puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn o si la inflamación era limitada o al menos de 4 a 6. Este requisito endoscópico agregó solidez en la selección de pacientes al confirmar la ubicación y la gravedad de la enfermedad, Afzali anotado. Panaccione dijo que los criterios de inclusión y exclusión significaron que se reclutó una «amplia población» para los dos ensayos. Panaccione señaló, sin embargo, que la exclusión necesaria de los pacientes que habían sido tratados con ustekinumab o agentes relacionados limitaría la interpretación de los datos.
Afzali y Panaccione dijeron que los pacientes inscritos en los ensayos GALAXI eran representativos de los atendidos en la práctica clínica. La duración promedio de la enfermedad fue de 8 a 10 años, anotó Afzali. Panaccione señaló que había una división aproximada de 50 a 50 entre los participantes del estudio, entre los que habían estado expuestos al tratamiento con un biológico y los que no. Entre los que habían estado expuestos a un agente biológico, más del 90% habían estado expuestos a un agente anti-TNF.
«Obviamente» positivo
Afzali dijo que los resultados de GALAXI-2 y GALAXI-3 mostraron resultados favorables para gusekkumab en múltiples frentes: eficacia, durabilidad de la respuesta, velocidad de respuesta y «con un perfil de seguridad limpio». Panaccione estuvo de acuerdo con la opinión general. «Quiero decir, obviamente este fue un ensayo positivo».
Para profundizar más, Panaccione mencionó los resultados que muestran que guselkumab fue superior al placebo en términos de criterios de valoración clínicos y endoscópicos tanto en una dosis subcutánea de 100 miligramos (mg) administrada cada ocho semanas durante la fase de mantenimiento de la terapia como en una dosis de 200 mg cada cuatro semanas, también durante la fase de mantenimiento. Dijo que «quizás lo más importante» fue la superioridad de gusekumab sobre ustekinumab en múltiples criterios de valoración, incluida la respuesta endoscópica, la remisión endoscópica y una combinación de remisión endoscópica y clínica. «Esta superioridad sobre un fármaco que creo que muchos de nuestros colegas están utilizando en la práctica clínica es un mensaje muy, muy poderoso», afirmó Panaccione.
Afzali señaló que los criterios de valoración de GALAXI fueron diseñados para alinearse con las pautas STRIDE (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease)-II que delinean objetivos de tratamiento a corto, mediano y largo plazo para la enfermedad de Crohn, y los resultados muestran que guselkumab logró estos resultados.
«Para los pacientes, estos criterios de valoración clínicos son muy importantes porque los síntomas son la forma en que los pacientes viven su vida diaria», comentó Panaccione, añadiendo que alcanzar los criterios de valoración endoscópicos «es alcanzable».
«Sabemos que esto se asocia con una disminución de las hospitalizaciones, de las cirugías, del uso de esteroides y de los brotes en el futuro», afirmó.
seguridad
Los datos de eventos adversos de los ensayos GALAXI no indicaron problemas de seguridad con guselkumab, Afzali y Panaccione. De hecho, dijo Panaccione, hubo más infecciones graves y eventos adversos graves en el grupo de placebo que en los participantes del estudio asignados al azar a guselkumab. «Creo que los datos son tranquilizadores y creo que se trata de un fármaco muy seguro», afirmó Panaccione. Afzali dijo que nada en los resultados del ensayo GALAXI la haría monitorear a los pacientes que reciben guselkumab de manera diferente a los pacientes que toman otros medicamentos. Una preocupación importante es que los pacientes mantengan sus vacunas al día y eviten las vacunas vivas.
«Estoy completamente de acuerdo en que no hay nada en el perfil de seguridad ni en los eventos adversos que me hagan evaluar o monitorear a los pacientes de manera diferente», dijo Panaccione. «En todo caso, probablemente se podría decir que no es necesario monitorear tanto debido a la falta de eventos adversos aquí. Pero estoy de acuerdo. Tengo un protocolo de monitoreo estándar, lo que les digo a los pacientes y lo que haría en términos de análisis de sangre, y eso no va a cambiar con esta terapia».
limitaciones
Afzali y Panaccione coincidieron en que las limitaciones de los ensayos GALAXI eran del tipo que se observa en cualquier ensayo basado en clientes: para proporcionar respuestas claras, es necesario seleccionar ciertas poblaciones de pacientes de modo que otras queden fuera y no se evalúen todos los criterios de valoración. Afzali señaló que se excluyeron los pacientes con enfermedad penetrante o fenotipos de estenosis, y Panaccione notó la ausencia de pacientes con enfermedad fistulizante perianal. «Realmente necesitamos comenzar a incluir en nuestros ensayos a pacientes que tienen un fenotipo más agresivo», afirmó Afzali. Panaccione dijo, sin embargo, que la experiencia con otras terapias para la enfermedad de Crohn ha demostrado que son efectivas en este tipo de pacientes, por lo que hay motivos para confiar en que sucederá lo mismo con guselkumab. Mencionó que hay un estudio en curso que evalúa guselkumab como terapia entre pacientes con enfermedad fistulizante perianal y que otro ensayo está utilizando la curación transmural como criterio de valoración.
comida para llevar
Para los pacientes, Afzali enfatizaría el alivio sintomático, la curación endoscópica y el perfil de seguridad de guselkumab, y para los proveedores, el diseño riguroso de los ensayos GALAXI. Para los pagadores, dijo que el mensaje de los ensayos GALAXI debería ser que guselkumab podría ayudar a los pacientes a evitar la terapia con esteroides y también las complicaciones de la enfermedad de Crohn, que podrían ser costosas de tratar.
Panaccione dio a guselkumab un respaldo atractivo. «Los pacientes pueden esperar un verdadero control de la inflamación, ya sea medido por síntomas o por endoscopia, que realmente conducirá a una mejor calidad de vida para estos pacientes, y con un agente biológico que funciona no sólo en pacientes sin tratamiento previo sino también en aquellos pacientes que han experimentado otras terapias biológicas», dijo. Panaccione reconoció las muchas opciones de tratamiento para la enfermedad de Crohn, pero dijo que guselkinumab puede representar el «mejor equilibrio de eficacia sin sacrificar realmente la seguridad y realmente representa un fármaco simple y eficaz que también tiene una dosificación flexible». Dijo que los resultados de GALAXI deberían mostrar a los médicos que están obteniendo una «opción poderosa basada en evidencia que puede posicionarse con confianza en los algoritmos de tratamiento» y tal vez como un tratamiento de primera línea.
Los pagadores pueden poner obstáculos al uso de guselkinumab, dijo Panaccione. Sin embargo, cree que la evidencia de guselkumab podría superar la resistencia. «Creo que si las personas en estas organizaciones realmente observaran los datos, la solidez del diseño del ensayo, la solidez de los criterios de valoración, (verían) guselkumab realmente representa una terapia de alto valor con evidencia de superioridad y resultados duraderos. Creo que debido a eso, existen ahorros potenciales a largo plazo para los pagadores».
