Una nueva investigación de Johns Hopkins Medicine muestra que la enzima biliverdina reductasa A (BVRA) desempeña un papel protector directo contra el estrés oxidativo en las neuronas, independientemente de su papel en la producción del pigmento amarillo bilirrubina.
En este estudio de ratones genéticamente modificados, los científicos dicen que BVRA protegió las células cerebrales del estrés oxidativo, un desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes que protegen las células, al modular otra proteína clave, NRF2, que regula los niveles de proteínas protectoras y antioxidantes en las células. El estrés oxidativo es un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
El 30 de septiembre se publicó un informe que describe la investigación, financiada por los Institutos Nacionales de Salud, en Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
«Nuestra investigación identifica a BVRA como un actor clave en la defensa celular con profundas implicaciones para el envejecimiento, la cognición y la neurodegeneración», dice Bindu Paul, MS, Ph.D., profesor asociado de farmacología, psiquiatría y neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, quien dirigió el estudio.
«Esta función de BVRA podría ser el objetivo de fármacos para frenar el desarrollo de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer», dice el coautor correspondiente Solomon H. Snyder, MD, Profesor de Servicio Distinguido de Neurociencia, Farmacología y Psiquiatría.
La nueva investigación se basa en un trabajo anterior de Johns Hopkins, financiado por los NIH, publicado en Biología química celular esto indicó cómo la bilirrubina actúa como antioxidante en el cerebro de los ratones. Más recientemente, en un informe publicado en cienciaSe demostró que el pigmento protege contra los peores efectos de la malaria en ratones.
En el estudio reciente, los científicos modificaron genéticamente por primera vez ratones para que carecieran de genes que produzcan proteínas tanto BVRA como NRF2. Sin embargo, ninguno de estos ratones sobrevivió, lo que indica que juntas estas proteínas pueden tener una interacción importante.
Luego, en ratones genéticamente modificados para carecer únicamente de BVRA, los científicos dicen que NRF2 funcionó mal y sus genes objetivo produjeron menos antioxidantes. En cultivos celulares, el equipo demostró que BVRA y NRF2 se unen físicamente y, al hacerlo, regulan los genes implicados en la protección de las células cerebrales. Los genes regulados por ambas proteínas incluyen aquellos involucrados en el transporte de oxígeno, la señalización inmune y el funcionamiento óptimo de las mitocondrias, el centro neurálgico de las células.
Es importante destacar que esta función no requería que BVRA produjera bilirrubina. Luego, el equipo de científicos generó mutantes de BVRA que no podían producir bilirrubina. Los científicos dicen que estos mutantes conservaron su capacidad de regular NRF2 y protegieron las neuronas de los ratones.
«Este trabajo muestra que BVRA hace más que producir bilirrubina y en realidad es un integrador molecular de procesos celulares clave que ayudan a proteger las neuronas del daño», dice el primer autor Chirag Vasavda, MD, Ph.D., médico de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital General de Massachusetts, quien realizó la investigación como MD/Ph.D. de Johns Hopkins. alumno
«Este trabajo destaca el valor a largo plazo del descubrimiento mecanicista», dice Ruchita Kothari, estudiante de posgrado y coautora del artículo.
«Nuestra investigación identifica un BVRA no canónico vital que desempeña un papel clave en la señalización neuronal, que puede explotarse para obtener beneficios terapéuticos», dice Paul.
En experimentos futuros, Paul dice que su objetivo es evaluar cómo la conexión BVRA y NRF2 falla en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores de Johns Hopkins dicen que el estudio fue el resultado de un esfuerzo sostenido de años por parte de un equipo de científicos de múltiples instituciones, que integraron experiencia en neurociencia, bioquímica, genómica y medicina clínica.
«Nuestros esfuerzos subrayan el poder de la colaboración multidisciplinaria impulsada por la inversión a largo plazo en investigación científica para abordar desafíos biológicos complejos», dice Paul.
Referencia: Vasavda C, Kothari R, Ammal Kaidery N, et al. La biliverdina reductasa A es un determinante importante de la señalización protectora de NRF2. PNAS. 2025;122(40):e2513120122. doi: 10.1073/pnas.2513120122
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